Studie zu intraperitoneal verabreichtem VG2025 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Karzinomatose

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität haben, die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine standardmäßigen heilenden oder palliativen Maßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind.
2. Pathologie überprüft am MD Anderson Cancer Center.
3. Die Teilnehmer müssen über bildgebende Untersuchungen Hinweise auf eine Peritonealkarzinose sowie eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen). ) als ≥20 mm (≥2 cm) im Röntgenthorax oder als ≥10 mm (≥1 cm) im CT-Scan, MRT oder Messschieber bei klinischer Untersuchung.
4. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1.
7. Hatte ein Intervall von ≥ 4 Wochen (28 Tagen) seit der Exposition gegenüber einer Immuntherapie, ein Intervall von ≥ 3 Wochen (21 Tagen) seit der Exposition gegenüber einer systemischen Chemotherapie, ein Intervall von ≥ 6 Wochen (42 Tagen) seit der Exposition gegenüber Nitrosoharnstoff und ein Intervall von ≥ 2 Wochen (14 Tagen) seit der Strahlentherapie vor der Dosierung.

8. Teilnehmer müssen außerdem:

   1. nach der Standardbehandlung entweder ein Fortschreiten der Krankheit oder eine unerträgliche Toxizität aufweisen.
   2. mindestens eine vorherige systemische Standardtherapie erhalten haben.
   3. vollständig genesen sein oder eine Toxizität Grad 1 (basierend auf CTCAE V5.0) aufgrund einer vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie beim Screening aufweisen.

9. Die Teilnehmer müssen über ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktionen verfügen, wie unten definiert:

   1. Hämoglobin ≥ 80 Gramm (g)/Liter (L).
   2. ANC ≥ 1,0 x 10^9/L.
   3. Lymphozytenzahl ≥ 0,75 x 109/L.
   4. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
   5. Serumkreatinin 0,1,5 x Obergrenze des Referenzbereichs oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR nach Cockcroft-Gault-Formel) 0,45 ml/min/1,73 m2, für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
   6. Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Referenzbereichs.
   7. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x die Obergrenze des Referenzbereichs oder <5,0 x die Obergrenze des Referenzbereichs für Teilnehmer mit Lebermetastasen.
   8. Internationales Normalisierungsverhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine gerinnungshemmende Therapie. In diesem Fall müssen PT und partielle Thromboplastinzeit (PTT)/aktivierte PTT (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung liegen von Antikoagulanzien.
   9. PTT oder aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT und PTT/aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
   10. Eine pRBC-Transfusion ist zulässig, solange keine aktive Blutung vorliegt, eine Unterstützung von ANC und Blutplättchen ist jedoch innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studientherapie nicht zulässig.
10. Teilnehmer, deren Ausgangs-Pulsoximetrie bei Raumluft mindestens 90 % beträgt.

11. Die Auswirkungen von VG2025 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Wirkstoffe der Klasse II sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vorher einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen bis zum Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Patienten zwischen dem Einsetzen der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, der Teilnehmer weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor vor, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
    • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
    • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).

    • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.

      • Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer des Versuchs und der Drogenauswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
      • Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 6 Monate nach Abschluss der VG2025-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening und am ersten Tag ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
13. Bereit, sich einer intraperitonealen Portplatzierung und geplanten Entnahmen von Peritonealflüssigkeit und peripherem Blut sowie Biopsien vor und während der Behandlung zu unterziehen.
14. Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
15. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
16. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Nachuntersuchung des Gehirns nach einer auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichteten Therapie keine Anzeichen einer Progression zeigt.
17. Teilnehmer mit asymptomatischen, neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen), mit Ausnahme der leptomeningealen Erkrankung, sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich ist.
18. Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
19. Teilnehmer mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.

   • Teilnahme an einer früheren Studie, wenn die letzte Dosis des Prüfpräparats innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Dosierung erhalten wurde. Wenn die Halbwertszeit des Prüfpräparats weniger als 5 Tage betrug, können Teilnehmer bereits nach Ablauf der 5 Halbwertszeiten an der Studie teilnehmen.

2. Teilnehmer mit einer primären ZNS-Malignität, einschließlich Gliom, oder symptomatischen und fortschreitenden ZNS-Malignitätsläsionen, einschließlich leptomeningealer Erkrankung, sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn es mindestens 4 Wochen nach der auf das ZNS gerichteten Behandlung keine Anzeichen einer Progression gibt, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns ([MRT oder CT-Scan) während des Screening-Zeitraums und ohne systemische Steroide (z. B mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von VG2025).
3. Größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor Beginn des Screenings. Eingriffe wie Pleuradrainage, Tumornadelbiopsie, Platzierung einer Ernährungssonde und Zentralvenenkatheter gelten nicht als größere Operation.
4. Interkurrierende schwere Infektionen innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening oder systematische Behandlung mit intravenösen Antibiotika innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening.
5. Lebensbedrohliche Krankheit, die nichts mit Krebs zu tun hat.
6. Aktive Herpesinfektion.
7. Behandlung mit antiviralen Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Screenings.
8. Bekannte Kontraindikationen oder Überempfindlichkeit gegenüber den Hilfsstoffen von VG2025.
9. Teilnehmer mit Herzinsuffizienz (gemäß der Funktionsklassifikation III oder IV der New York Heart Association), instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung, einem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn oder einer Myokarditis in der Vorgeschichte.

10. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B- oder C-Virus oder Syphilis.

    Teilnehmer mit positiven HIV-Testergebnissen, die alle folgenden Zulassungskriterien erfüllen, können eingeschrieben werden:

    • Sie haben eine T-Zellenzahl (CD4+) von ≥ 350 Zellen/µL.
    • Keine Vorgeschichte opportunistischer Infektionen oder anderer bösartiger Erkrankungen.
    • Vor der Einschreibung eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml aufweisen.
    • Nach Ansicht des Prüfarztes werden ihre antiretrovirale Therapie (ART) oder andere HIV-Behandlungen die Aktivität des Prüfpräparats nicht beeinträchtigen oder zu Verwirrung bei der Bewertung der Toxizität des Prüfpräparats führen.

    Für Teilnehmer mit positivem HBV- oder HCV-Testergebnis:

    -Teilnehmer mit aktuell aktiver HBV- oder HCV-Infektion oder solche mit einer HBV- oder HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die sich noch in Behandlung befinden, sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von HBV- und HCV-Infektionen dürfen nur teilnehmen, wenn sie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening einen negativen Viruslasttest (HBV-DNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und HCV-RNA-PCR) haben.

11. Teilnehmer mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (>10 Milligramm (mg) tägliches Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide sowie Nebennierenersatz-Steroiddosen sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

12. Teilnehmer mit einer aktiven oder dokumentierten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte innerhalb von 2 Jahren vor Beginn des Screenings.

    Bitte beachten Sie, dass Personen mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Autoimmunendokrinopathie unter stabiler Ersatztherapie oder Psoriasis, die innerhalb der letzten 2 Jahre keine systemische Behandlung erforderte, zugelassen werden.

13. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer primären Immunschwäche.
14. Teilnehmer mit einer Organtransplantation in der Vorgeschichte, die den Einsatz immunsuppressiver Medikamente erfordert.
15. Verwendung aller Impfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der Dosierung.
16. Teilnehmer mit einem früheren immunvermittelten unerwünschten Ereignis (irAE) ≥ Grad 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder einem ungelösten irAE Grad >1 (gemäß NCI CTCAE Version 5.0).
17. Teilnehmer mit einer Toxizität >Grad 1 (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, mit Ausnahme derjenigen, die vom Prüfer in Absprache mit dem Sicherheitsmanager für klinische Studien als nicht klinisch signifikant erachtet werden.
18. Teilnehmer mit einer klinisch bedeutsamen, nicht zusammenhängenden systemischen Erkrankung (schwerwiegende Infektionen oder erhebliche Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen, Blutungsneigung), die die Fähigkeit des Probanden, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder wahrscheinlich die Studienabläufe oder -ergebnisse beeinträchtigen würden.
19. Teilnehmer mit einer früheren HSV-1-Enzephalitis oder einer Enzephalitis aufgrund einer anderen Ätiologie in der Vorgeschichte.
20. Teilnehmer mit aktiver Infektion, die Fieber verursacht (Temperatur > 38,1 °C) oder Teilnehmer mit unerklärlichem Fieber (Temperatur > 38,1 °C) innerhalb von 7 Tagen vor dem Tag der Verabreichung des Prüfpräparats.
21. Vorgeschichte von Peritonitis, Episode einer entzündlichen Darmerkrankung oder Divertikulitis innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
22. Medizinische oder chirurgische Vorgeschichte, die nach Ansicht des behandelnden Arztes dazu führen würde, dass der Patient kein geeigneter Kandidat für eine IP-Therapie ist. Beispiele wären chirurgisch dokumentierte ausgedehnte intraperitoneale Adhäsionen oder großvolumiger Aszites, der innerhalb der letzten 2 Wochen eine therapeutische Parazentese erfordert.
23. Alle anderen Krankheiten/Zustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der onkolytischen Virustherapie beeinträchtigen würden.
24. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
25. Teilnehmer, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
26. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie VG2025 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
27. Begleitmedikamente oder Substanzen, die das Potenzial haben, die Aktivität oder Pharmakokinetik der Studienwirkstoffe zu beeinflussen: antivirale Wirkstoffe und Immunsuppressiva.
28. Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
29. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da VG2025 ein Wirkstoff der Klasse II mit dem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit VG2025 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit VG2025 behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.