Исследование VG2025, вводимого внутрибрюшинно у пациентов с распространенными солидными опухолями с карциноматозом

Критерии включения:

1. Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование, которое является метастатическим или неоперабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или больше не эффективны.
2. Патология рассмотрена в Онкологическом центре доктора медицины Андерсона.
3. Участники должны иметь доказательства карциноматоза брюшины по данным визуализирующих исследований, а также измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить хотя бы в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть записан для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений). ) как ≥20 мм (≥2 см) по данным рентгенографии грудной клетки или как ≥10 мм (≥1 см) при КТ, МРТ или штангенциркулем при клиническом обследовании.
4. Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
5. Возраст ≥ 18 лет.
6. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.
7. Был интервал ≥ 4 недель (28 дней) с момента применения иммунотерапии, интервал ≥ 3 недель (21 день) с момента применения системной химиотерапии, интервал ≥ 6 недель (42 дня) с момента воздействия нитромочевины и интервал ≥ 2 недель (14 дней) с момента лучевой терапии до введения дозы.

8. Участники также должны:

   1. имеют либо прогрессирование заболевания, либо непереносимую токсичность после стандартного лечения.
   2. ранее получали хотя бы одну линию системной стандартной терапии.
   3. быть полностью выздоровевшим или иметь токсичность 1 степени (на основании CTCAE V5.0) вследствие предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии при скрининге.

9. Участники должны иметь адекватные функции органов и костного мозга, как определено ниже:

   1. Гемоглобин ≥ 80 грамм (г)/литр (л).
   2. АНК ≥ 1,0 x 10^9/л.
   3. Количество лимфоцитов ≥ 0,75 x 109/л.
   4. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л.
   5. Креатинин сыворотки 0,1,5 x верхний предел референтного диапазона или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ по формуле Кокрофта-Голта) 0,45 мл/мин/1,73 м2 для субъектов с уровнем креатинина выше институциональной нормы.
   6. Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x верхний предел референтного диапазона.
   7. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x верхний предел референсного диапазона или <5,0 x верхний предел референсного диапазона для участников с метастазами в печени.
   8. международный коэффициент нормализации (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, в этом случае ПВ и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)/активированное ЧТВ (аЧТВ) должны находиться в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования. антикоагулянтов.
   9. ЧТВ или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда участник получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ и ЧТВ/аЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
   10. Переливание рРБК разрешено при отсутствии активного кровотечения, однако поддержка АНК и тромбоцитов не допускается в течение 2 недель после начала пробной терапии.
10. Участники, чья базовая пульсоксиметрия составляет не менее 90% воздуха в помещении.

11. Влияние VG2025 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что агенты класса II, а также другие терапевтические агенты, использованные в этом исследовании, тератогенны, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) перед для поступления на обучение и на время участия в обучении. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику доктора медицины Андерсона № CLN1114). Сюда входят все пациентки женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, за исключением случаев, когда у участницы имеется применимый исключающий фактор, который может быть одним из следующих:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).
    • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
    • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).

    • В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.

      • К одобренным методам контроля рождаемости относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, участник/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
      • Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после завершения введения VG2025.
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время скрининга и в первый день.
13. Готов пройти установку внутрибрюшинного порта и плановый забор перитонеальной жидкости и периферической крови, а также биопсию до и во время лечения.
14. Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
15. Участники, перенесшие в анамнезе инфекцию вируса гепатита С (ВГС), должны были пройти лечение и вылечиться. Участники с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
16. Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не выявила признаков прогрессирования.
17. Участники с бессимптомными, новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг), за исключением лептоменингеального заболевания, имеют право на участие, если лечащий врач определит, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется во время первого цикла терапии.
18. В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
19. Участники с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти клиническую оценку риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.

Критерий исключения:

1. Участники, получающие любые другие следственные агенты.

   • Участие в любом предыдущем исследовании, когда последняя доза исследуемого препарата была получена в течение последних 4 недель до введения дозы. Если период полувыведения исследуемого препарата составлял менее 5 дней, участники могут участвовать в исследовании раньше после 5 периодов полураспада.

2. Исключаются участники с любыми первичными злокачественными новообразованиями ЦНС, включая глиому, или симптоматическими и прогрессирующими злокачественными поражениями ЦНС, включая лептоменингеальные заболевания. Участники с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на ЦНС, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга ([МРТ или КТ) во время периода скрининга и при отсутствии системных стероидов (для по крайней мере за 2 недели до первой дозы VG2025).
3. Крупная операция в течение 21 дня до начала скрининга. Такие процедуры, как плевральный дренаж, игольная биопсия опухоли, установка зонда для питания и установка центрального венозного катетера, не считаются серьезной хирургической операцией.
4. Интеркуррентные серьезные инфекции в течение 28 дней до скрининга или систематическое лечение внутривенными антибиотиками в течение 14 дней до скрининга.
5. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
6. Активная герпетическая инфекция.
7. Лечение противовирусными препаратами в течение 14 дней до начала скрининга.
8. Известные противопоказания или повышенная чувствительность к вспомогательным веществам VG2025.
9. Участники с застойной сердечной недостаточностью (согласно функциональной классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильной стенокардией, серьезной неконтролируемой сердечной аритмией, инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или миокардитом в анамнезе.

10. Известны положительные результаты теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита B или C или сифилис.

    Могут быть зачислены участники с положительными результатами теста на ВИЧ, которые соответствуют всем следующим критериям отбора:

    • Количество Т-клеток (CD4+) ≥ 350 клеток/мкл.
    • Нет в анамнезе оппортунистических инфекций или других злокачественных новообразований.
    • До включения в программу у вас должна быть вирусная нагрузка ВИЧ менее 400 копий/мл.
    • По мнению исследователя, их антиретровирусная терапия (АРТ) или другие методы лечения ВИЧ не будут влиять на активность исследуемого препарата или вызывать путаницу при оценке токсичности исследуемого препарата.

    Для участников с положительными результатами теста на ВГВ или ВГС:

    -Участники с текущей активной инфекцией HBV или HCV или те, у кого в анамнезе была инфекция HBV или HCV, которые все еще находятся на лечении. Участникам с историей инфекции HBV и HCV разрешается участвовать только в том случае, если у них есть отрицательный результат теста на вирусную нагрузку (полимеразная цепная реакция ДНК HBV (ПЦР) и ПЦР РНК HCV) в течение 30 дней до скрининга.

11. Участники с заболеванием, требующим системного лечения кортикостероидами (> 10 миллиграммов (мг) ежедневного эквивалента преднизолона) или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до приема дозы. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов, замещающих надпочечники, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

12. Участники с активным или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в течение 2 лет до начала скрининга.

    Обратите внимание, что к участию допускаются субъекты с витилиго, разрешившейся детской астмой/атопией, аутоиммунной эндокринопатией, получающей стабильную заместительную терапию, или псориазом, не требующие системного лечения в течение последних 2 лет.

13. Участники с историей первичного иммунодефицита.
14. Участники, перенесшие трансплантацию органов в анамнезе, требующую применения иммунодепрессантов.
15. Использование любых вакцин в течение 4 недель до введения дозы.
16. Участники с любым предшествующим нежелательным явлением, связанным с иммунитетом (irAE) ≥ 3 степени при приеме любого предыдущего иммунотерапевтического препарата, или с любым неразрешенным irAE степени >1 (согласно NCI CTCAE версии 5.0).
17. Участники с любой токсичностью >1 степени (согласно версии 5.0 NCI CTCAE), связанной с предшествующей противораковой терапией, за исключением тех, которые исследователь считает клинически незначимыми при обсуждении с менеджером по безопасности клинических исследований.
18. Участники с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов, склонность к кровотечениям), которые могут поставить под угрозу способность субъекта переносить протокольную терапию или могут помешать процедурам или результатам исследования.
19. Участники с историей предшествующего энцефалита ВПГ-1 или энцефалита другой этиологии.
20. Участники с активной инфекцией, вызывающей лихорадку (температура > 38,1°C), или участники с необъяснимой лихорадкой (температура > 38,1°C) в течение 7 дней до дня введения исследуемого продукта.
21. В анамнезе перитонит, эпизод воспалительного заболевания кишечника или дивертикулит в течение 6 месяцев после включения в исследование.
22. Медицинский или хирургический анамнез, который, по мнению лечащего врача, делает субъекта неподходящим кандидатом для IP-терапии. Примеры могут включать хирургически подтвержденные обширные внутрибрюшинные спайки или асцит большого объема, требующий терапевтического парацентеза в течение последних 2 недель.
23. Любые другие заболевания/состояния, которые, по мнению исследователя, могут отрицательно повлиять на безопасность онколитической вирусной терапии.
24. Участники, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование.
25. Участники, которые не выздоровели от нежелательных явлений, вызванных предшествующей противораковой терапией (т. е. имеют остаточные токсичности > 1 степени), за исключением алопеции.
26. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу с VG2025, или другими агентами, использованными в исследовании.
27. Сопутствующие лекарства или вещества, которые могут повлиять на активность или фармакокинетику исследуемого агента(ов): противовирусные средства и иммунодепрессанты.
28. Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
29. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку VG2025 является агентом класса II с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери VG2025, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение VG2025. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.