Estudio de VG2025 administrado por vía intraperitoneal en pacientes con tumores sólidos avanzados con carcinomatosis

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente metastásica o irresecable y para la cual no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas.
2. Patología revisada en MD Anderson Cancer Center.
3. Los participantes deben tener evidencia de carcinomatosis peritoneal según los estudios de imágenes, así como una enfermedad mensurable, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares). ) como ≥20 mm (≥2 cm) mediante radiografía de tórax o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores mediante examen clínico.
4. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
5. Edad ≥ 18 años.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de ≤ 1.
7. Tuvo un intervalo de ≥ 4 semanas (28 días) desde la exposición a la inmunoterapia, un intervalo de ≥ 3 semanas (21 días) desde la exposición a la quimioterapia sistémica, un intervalo de ≥ 6 semanas (42 días) desde la exposición a la nitrosourea y un intervalo de ≥ 2 semanas (14 días) desde la exposición a la radioterapia, antes de la dosificación.

8. Los participantes también deben:

   1. tienen progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable después del tratamiento estándar.
   2. haber recibido al menos una línea previa de terapia sistémica estándar.
   3. estar completamente recuperado o con una toxicidad de grado 1 (según CTCAE V5.0) debido a quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa en el momento de la selección.

9. Los participantes deben tener funciones adecuadas de órganos y médula tal como se define a continuación:

   1. Hemoglobina ≥ 80 gramos (g)/litro (L).
   2. RAN ≥ 1,0 x 10^9/L.
   3. Recuento de linfocitos ≥ 0,75 x 109/L.
   4. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
   5. Creatinina sérica 0,1,5 x el límite superior del rango de referencia o tasa de filtración glomerular estimada (TFGe según la fórmula de Cockcroft-Gault) 0,45 ml/min/1,73 m2, para sujetos con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
   6. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior del rango de referencia.
   7. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x el límite superior del rango de referencia, o <5,0 x el límite superior del rango de referencia para participantes con metástasis hepáticas.
   8. índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante, en cuyo caso el PT y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT)/PTT activado (aPTT) deben estar dentro del rango terapéutico del uso previsto. de anticoagulantes.
   9. PTT o aPTT ≤ 1,5 x LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT y el PTT/aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
   10. Se permite la transfusión de pRBC siempre que no haya sangrado activo, pero no se permite el apoyo para el RAN y las plaquetas dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la terapia del ensayo.
10. Participantes cuya oximetría de pulso inicial sea al menos del 90% con aire ambiente.

11. Se desconocen los efectos de VG2025 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes de Clase II, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes. para el ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que el participante presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
    • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).

    • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.

      • Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, participante/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
      • Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de VG2025.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y el día 1.
13. Estar dispuesto a someterse a la colocación de un puerto intraperitoneal y a extracciones programadas de líquido peritoneal y sangre periférica, así como biopsias antes y durante el tratamiento.
14. Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
15. Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
16. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
17. Los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas, nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas), excepto enfermedad leptomeníngea, son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y que es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
18. Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
19. Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor.

Criterio de exclusión:

1. Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.

   • Participación en cualquier ensayo previo cuando la última dosis del agente en investigación se recibió dentro de las últimas 4 semanas antes de la dosificación. Si la vida media del fármaco en investigación fue inferior a 5 días, los participantes pueden participar en el estudio antes después de 5 vidas medias.

2. Se excluyen los participantes con cualquier neoplasia maligna primaria del SNC, incluido glioma, o lesiones malignas sintomáticas y progresivas del SNC, incluida la enfermedad leptomeníngea. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al SNC, según lo determinado mediante examen clínico e imágenes cerebrales ([MRI o CT scan) durante el período de selección y sin esteroides sistémicos (para al menos 2 semanas antes de la primera dosis de VG2025).
3. Cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al inicio de la selección. Los procedimientos como el drenaje pleural, la biopsia con aguja del tumor, la colocación de una sonda de alimentación y un catéter venoso central no se consideran cirugía mayor.
4. Infecciones graves intercurrentes dentro de los 28 días anteriores al cribado o tratadas sistemáticamente con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores al cribado.
5. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
6. Infección activa por herpes.
7. Tratamiento con agentes antivirales dentro de los 14 días anteriores al inicio del cribado.
8. Contraindicaciones conocidas o hipersensibilidad a los excipientes de VG2025.
9. Participantes con insuficiencia cardíaca congestiva (según lo definido por la Clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association), angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada, un infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio o antecedentes de miocarditis.

10. Se sabe que da positivo en las pruebas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B o C o la sífilis.

    Se pueden inscribir participantes con resultados positivos en la prueba del VIH que cumplan con todos los siguientes criterios de elegibilidad:

    • Tener un recuento de células T (CD4+) ≥ 350 células/uL.
    • Sin antecedentes de infecciones oportunistas u otras neoplasias malignas.
    • Tener una carga viral del VIH inferior a 400 copias/ml antes de la inscripción.
    • En opinión del investigador, su terapia antirretroviral (TAR) u otros tratamientos contra el VIH no interferirán con la actividad del producto en investigación ni causarán confusión con la evaluación de las toxicidades del fármaco en investigación.

    Para participantes con resultados positivos en las pruebas de VHB o VHC:

    -Se excluyen los participantes con infección activa por VHB o VHC o aquellos con antecedentes de infección por VHB o VHC que todavía están en tratamiento. Los participantes con antecedentes de infección por VHB y VHC solo pueden participar si tienen una prueba de carga viral negativa (reacción en cadena de la polimerasa del ADN del VHB (PCR) y PCR del ARN del VHC) dentro de los 30 días anteriores a la evaluación.

11. Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 miligramos (mg) diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la dosificación. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

12. Participantes con antecedentes activos o documentados de enfermedad autoinmune dentro de los 2 años anteriores al inicio de la selección.

    Tenga en cuenta que se permitirán sujetos con vitiligo, asma/atopia infantil resuelta, endocrinopatía autoinmune en terapia de reemplazo estable o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años.

13. Participantes con antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
14. Participantes con antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de medicamentos inmunosupresores.
15. Uso de cualquier vacuna dentro de las 4 semanas anteriores a la administración.
16. Participantes con cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunológico (irAE) ≥ Grado 3 previo mientras recibían cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier irAE Grado >1 no resuelto (según NCI CTCAE Versión 5.0).
17. Participantes con cualquier toxicidad >Grado 1 (según NCI CTCAE Versión 5.0) relacionada con una terapia anticancerígena previa, excepto aquellos que el investigador considere que no son clínicamente significativos en discusión con el Gerente de seguridad del ensayo clínico.
18. Participantes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción cardíaca, pulmonar, hepática u otra disfunción significativa de órganos, tendencia al sangrado), que comprometería la capacidad del sujeto para tolerar la terapia del protocolo o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
19. Participantes con antecedentes de encefalitis previa por HSV-1 o encefalitis por otra etiología.
20. Participantes con infección activa que cause fiebre (temperatura > 38,1 °C) o participantes con fiebre inexplicable (temperatura > 38,1 °C) dentro de los 7 días anteriores al día de la administración del producto en investigación.
21. Antecedentes de peritonitis, episodio de enfermedad inflamatoria intestinal o diverticulitis dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
22. Antecedentes médicos o quirúrgicos que, en opinión del médico tratante, harían que el sujeto no sea un candidato adecuado para la terapia IP. Los ejemplos incluirían adherencias intraperitoneales extensas documentadas quirúrgicamente o ascitis de gran volumen que requiere paracentesis terapéutica en las últimas 2 semanas.
23. Cualquier otra enfermedad/afección que, en opinión del investigador, afectaría negativamente la seguridad de la terapia con virus oncolíticos.
24. Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
25. Participantes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales> Grado 1) con la excepción de alopecia.
26. Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a VG2025 u otros agentes utilizados en el estudio.
27. Medicamentos o sustancias concomitantes que tienen el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética de los agentes del estudio: agentes antivirales y agentes inmunosupresores.
28. Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
29. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque VG2025 es un agente de Clase II con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con VG2025, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con VG2025. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.