实验性 ASO 治疗 TUBB4A 相关脑白质营养不良的单人研究

这是一项介入性开放标签单人参与研究，旨在评估 nL-TUBB4-001 反义寡核苷酸治疗一名患有致病性 TUBB4A 基因突变 (c.1163 T>C (p.Met388Thr) 的 4 岁男孩的安全性和有效性））。 该参与者的治疗目标是稳定疾病进展并允许获得新的运动里程碑和改善喂养。

TUBB4A 相关脑白质营养不良是一种罕见的神经退行性疾病，由 TUBB4A 致病性变异引起，可导致一系列神经系统症状。 其中最严重的是髓鞘形成低下伴基底神经节和小脑萎缩 (H-ABC)，是一种罕见的神经退行性疾病，通常在儿童早期发病。 H-ABC 患者会出现进行性运动障碍，包括锥体、锥体外系、小脑和延髓受累，导致功能活动、自我护理、发音和吞咽困难。 受影响的个体通常还表现出不同程度的认知障碍以及癫痫发作以及视力和听力受损。 最常见的变体是 p.Asp249Asn。 症状出现较早（<12 月龄）且基因型不同于常见 p.Asp249Asn 变异的儿童已被证明具有更显着的发育迟缓，且获得发育里程碑的可能性较小。 TUBB4A 相关脑白质营养不良是一种常染色体显性遗传性疾病，由微管蛋白基因 TUBB4A 杂合致病性变异引起，通常是从头发生。 微管蛋白是微管的组成部分，微管是神经元细胞骨架的主要组成部分，并形成轴突的结构基础。 在 H-ABC 中，发现神经表型依赖于 β-微管蛋白亚基库中 Tubb4a 蛋白的富集。 此外，TUBB4A敲除小鼠没有表现出异常运动表型、小脑受累、髓鞘形成异常或寿命缩短，表明神经表型不是由TUBB4A缺失引起的，而是与TUBB4A过度表达一致，表明TUBB4A不是发育所必需的也不利于髓鞘形成或小脑稳态。 尽管这种疾病具有严重和功能障碍的性质，但尚未批准用于预防、阻止或逆转这种疾病的治疗方法，目前的治疗策略侧重于症状管理。 目前还没有针对这种情况的临床试验。

经过最初相对正常的发育期后，患者在 7 个月大时出现症状。 他目前被诊断为 TUBB4A 相关脑白质营养不良/H-ABC 基因诊断继发的全身发育迟缓、喂养困难、发育迟缓、眼球震颤和痉挛。 他患有严重的整体发育迟缓，并且无法言语和行走。 他有严重的喂养困难，导致无法茁壮成长，他的功能状态也因喂养困难而受到严重限制。 尽管他之前继续取得发展里程碑，尽管速度有所延迟，但最近几个月他的发展技能已开始趋于稳定。 此外，有一些证据表明他的坐立能力有轻微退化。 众所周知，H-ABC 的发育退化是进行性的，特别是影响运动系统和延髓功能，导致运动和进食困难加剧以及认知和语言障碍。 H-ABC 是一种退行性疾病，因此虽然有可能稳定病程，但神经退行性变的某些方面（例如神经元损失）被认为是不可逆转的。 在 H-ABC 中，发现神经表型依赖于 β-微管蛋白亚基库中 Tubb4a 蛋白的富集。 由于 β-微管蛋白结构的变化导致微管稳定性或聚合受损被认为是 H-ABC 的基础。 值得注意的是，TUBB4A 敲除小鼠没有表现出异常的运动表型、小脑受累、髓鞘形成异常或寿命缩短，这表明神经表型不是由 TUBB4A 缺失引起的，而是与 TUBB4A 过度表达一致。 这表明 TUBB4A 不是发育所必需的，也不是髓鞘形成或小脑稳态所必需的。 因此，H-ABC 被认为是由 TUBB4A 功能的毒性增强引起的。 nL-TUBB4-001 将降低 TUBB4A mRNA 的表达和突变蛋白的产生。

该研究计划为期 24 个月。 所有基线评估将在注射前一天或注射当天完成，但要在注射之前完成。 将在基线和每次注射就诊时收集安全数据。 主要结果将每 3 个月收集一次，次要结果将在 6、12 和 24 个月或 12 和 24 个月收集一次。 次要结果将与基线或治疗前观察到的变化率进行比较。

主要目标：评估具有 TUBB4A 基因突变的参与者接受 nL-TUBB4-001 治疗 24 个月后粗大运动功能的变化。 次要目标：评估具有 TUBB4A 基因突变的参与者在接受 nLTUBB4-001 治疗后 24 个月时喂养技能的变化；评估 nL-TUBB4-001 治疗后的安全性和耐受性。 主要终点：nL-TUBB4-001给药后24个月时GMFM-88、HINE-1、HINE-2、Bayley-4和Vineland-3发育评估量表以及Tardieu痉挛评分相对于基线的变化Scale 和 PedsQL 系列影响模块。 次要终点：nL-TUBB4-001给药后24个月时喂养评估和吞咽评估相对于基线的变化；安全性和耐受性。