Studio a singolo partecipante su un trattamento sperimentale ASO per la leucodistrofia correlata a TUBB4A

Questo è uno studio interventistico a singolo partecipante in aperto per valutare la sicurezza e l'efficacia del trattamento con oligonucleotidi antisenso con nL-TUBB4-001 in un bambino di 4 anni con una mutazione patogena del gene TUBB4A (c.1163 T>C (p.Met388Thr )). L'obiettivo del trattamento per questo partecipante è stabilizzare la progressione della malattia e consentire l'acquisizione di nuove tappe motorie e una migliore alimentazione.

La leucodistrofia correlata a TUBB4A è una rara malattia neurodegenerativa causata da varianti patogene di TUBB4A, che porta a uno spettro di presentazioni neurologiche. La più grave di queste, l'ipomielinizzazione con atrofia dei gangli basali e del cervelletto (H-ABC), è una rara malattia neurodegenerativa con esordio tipico nella prima infanzia. Gli individui con H-ABC sperimentano un progressivo deterioramento motorio, compreso il coinvolgimento piramidale, extrapiramidale, cerebellare e bulbare, che porta a difficoltà con la mobilità funzionale, la cura di sé, l'articolazione e la deglutizione. Gli individui affetti in genere mostrano anche un grado variabile di coinvolgimento cognitivo, nonché convulsioni insieme a disturbi della vista e dell'udito. La variante più comunemente segnalata è p.Asp249Asn. È stato dimostrato che quelli con esordio precoce dei sintomi (<12 mesi di età) e genotipi diversi dalla variante comune p.Asp249Asn hanno un ritardo dello sviluppo più significativo con meno probabilità di acquisire tappe fondamentali dello sviluppo. La leucodistrofia correlata a TUBB4A è una malattia autosomica dominante causata da una variante patogena eterozigote nel gene della tubulina TUBB4A, che tipicamente si manifesta de novo. Le tubuline sono gli elementi costitutivi dei microtubuli, che sono un componente principale del citoscheletro neuronale e costituiscono la base strutturale degli assoni. Nell'H-ABC, è stato scoperto che il fenotipo neurale dipende dall'arricchimento della proteina Tubb4a all'interno del pool di subunità beta-tubulina. Inoltre, i topi knockout per TUBB4A non hanno mostrato un fenotipo motorio anomalo, coinvolgimento cerebellare, mielinizzazione anomala, né una durata di vita ridotta, indicando che il fenotipo neurologico non è causato dalla perdita di TUBB4A ma piuttosto è coerente con la sovraespressione di TUBB4A, indicando che TUBB4A non è richiesto dallo sviluppo. né per la mielinizzazione o l'omeostasi cerebellare. Nonostante la natura grave e funzionalmente invalidante di questa malattia, non è stato approvato alcun trattamento per prevenire, arrestare o invertire la malattia e le attuali strategie di trattamento si concentrano sulla gestione dei sintomi. Al momento non sono disponibili studi clinici per questa condizione.

Dopo un periodo iniziale di sviluppo relativamente normale, il paziente ha sviluppato sintomi a 7 mesi di età. Attualmente porta diagnosi di ritardo globale dello sviluppo, difficoltà di alimentazione, ritardo della crescita, nistagmo e spasticità secondarie alla sua diagnosi genetica di leucodistrofia/H-ABC correlata a TUBB4A. Presenta un significativo ritardo dello sviluppo globale ed è non verbale e non deambulante. Ha significative difficoltà di alimentazione che gli hanno portato ad un mancato sviluppo, e il suo stato funzionale è significativamente limitato dalla sua difficoltà di alimentazione. Sebbene in precedenza abbia continuato ad acquisire traguardi di sviluppo, anche se a un ritmo ritardato, negli ultimi mesi le sue capacità di sviluppo hanno iniziato a stabilizzarsi. Inoltre, c'è stata qualche prova di lieve regressione nella sua capacità di sedersi. È noto che la regressione dello sviluppo è progressiva nell'H-ABC, interessando in particolare i sistemi motori e la funzione bulbare, portando a un peggioramento delle difficoltà di movimento e di alimentazione insieme a deterioramento cognitivo e linguistico. L'H-ABC è una malattia degenerativa e quindi, sebbene esista la possibilità di stabilizzare il decorso della malattia, si ritiene che alcuni aspetti della neurodegenerazione (come la perdita di neuroni) siano irreversibili. Nell'H-ABC, è stato scoperto che il fenotipo neurale dipende dall'arricchimento della proteina Tubb4a all'interno del pool di subunità beta-tubulina. Si ritiene che la compromissione della stabilità dei microtubuli o della polimerizzazione dovuta a cambiamenti nella struttura della beta-tubulina sia alla base dell'H-ABC. In particolare, i topi knockout per TUBB4A non mostrano un fenotipo motorio anormale, coinvolgimento cerebellare, mielinizzazione anormale, né una durata di vita ridotta, indicando che il fenotipo neurologico non è causato dalla perdita di TUBB4A ma piuttosto è coerente con la sovraespressione di TUBB4A. Ciò indica che TUBB4A non è richiesto dallo sviluppo né per la mielinizzazione o l'omeostasi cerebellare. Pertanto, si ritiene che H-ABC sia causato da un aumento tossico della funzione di TUBB4A. nL-TUBB4-001 diminuirà l'espressione dell'mRNA di TUBB4A e la produzione della proteina mutante.

Lo studio è previsto per 24 mesi. Tutte le valutazioni di base saranno completate il giorno prima o il giorno dell'iniezione, ma prima che l'iniezione venga eseguita. I dati sulla sicurezza verranno raccolti al basale e ad ogni visita di iniezione. I risultati di efficacia verranno raccolti ogni 3 mesi per l'esito primario e a 6, 12 e 24 mesi o 12 e 24 mesi per gli esiti secondari. I risultati secondari saranno confrontati con il basale o con i tassi di cambiamento osservati prima del trattamento.

Obiettivo primario: valutare il cambiamento nella funzione motoria generale 24 mesi dopo il trattamento con nL-TUBB4-001 in un partecipante con mutazione del gene TUBB4A. Obiettivi secondari: valutare il cambiamento nelle capacità di alimentazione a 24 mesi dopo il trattamento con la somministrazione di nLTUBB4-001 in un partecipante con mutazione del gene TUBB4A; per valutare la sicurezza e la tollerabilità dopo il trattamento con nL-TUBB4-001. Endpoint primario: variazione rispetto al basale a 24 mesi dopo la somministrazione di nL-TUBB4-001 nei punteggi sulle scale di valutazione dello sviluppo GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 e Vineland-3, nonché sulla spasticità di Tardieu Modulo di impatto della famiglia Scale e PedsQL. Endpoint secondari: variazione rispetto al basale a 24 mesi dopo la somministrazione di nL-TUBB4-001 nella valutazione dell'alimentazione e della deglutizione; sicurezza e tollerabilità.