Einzelteilnehmerstudie einer experimentellen ASO-Behandlung für TUBB4A-bedingte Leukodystrophie

Hierbei handelt es sich um eine interventionelle, offene Einzelteilnehmerstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Antisense-Oligonukleotid-Behandlung mit nL-TUBB4-001 bei einem 4-jährigen Jungen mit einer pathogenen TUBB4A-Genmutation (c.1163 T>C (S.Met388Thr.) )). Das Behandlungsziel für diesen Teilnehmer besteht darin, den Krankheitsverlauf zu stabilisieren und den Erwerb neuer motorischer Meilensteine ​​sowie eine verbesserte Ernährung zu ermöglichen.

Die TUBB4A-bedingte Leukodystrophie ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die durch pathogene Varianten von TUBB4A verursacht wird und zu einem Spektrum neurologischer Erscheinungen führt. Die schwerste davon, Hypomyelinisierung mit Atrophie der Basalganglien und des Kleinhirns (H-ABC), ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die typischerweise in der frühen Kindheit auftritt. Personen mit H-ABC leiden unter fortschreitender motorischer Beeinträchtigung, einschließlich Pyramiden-, Extrapyramiden-, Kleinhirn- und Bulbärbeteiligung, was zu Schwierigkeiten bei der funktionellen Mobilität, Selbstpflege, Artikulation und Schlucken führt. Betroffene Personen weisen in der Regel auch ein unterschiedliches Maß an kognitiver Beteiligung sowie Anfällen sowie Seh- und Hörstörungen auf. Die am häufigsten gemeldete Variante ist p.Asp249Asn. Es wurde gezeigt, dass Personen mit frühem Symptombeginn (Alter < 12 Monate) und anderen Genotypen als der häufigen p.Asp249Asn-Variante eine signifikantere Entwicklungsverzögerung aufweisen und die Wahrscheinlichkeit, Entwicklungsmeilensteine ​​zu erreichen, geringer ist. Die TUBB4A-bedingte Leukodystrophie ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die durch eine heterozygote pathogene Variante im Tubulin-Gen TUBB4A verursacht wird und typischerweise de novo auftritt. Tubuline sind die Bausteine ​​von Mikrotubuli, die einen Hauptbestandteil des neuronalen Zytoskeletts darstellen und die strukturelle Basis von Axonen bilden. Bei H-ABC wurde festgestellt, dass der neuronale Phänotyp von der Anreicherung des Tubb4a-Proteins im Pool der Beta-Tubulin-Untereinheiten abhängt. Darüber hinaus zeigten TUBB4A-Knockout-Mäuse keinen abnormalen motorischen Phänotyp, keine Kleinhirnbeteiligung, keine abnormale Myelinisierung oder eine verkürzte Lebensdauer, was darauf hindeutet, dass der neurologische Phänotyp nicht durch den Verlust von TUBB4A verursacht wird, sondern eher mit einer TUBB4A-Überexpression vereinbar ist, was darauf hindeutet, dass TUBB4A für die Entwicklung nicht erforderlich ist noch für die Myelinisierung oder die Homöostase des Kleinhirns. Trotz der schweren und funktionell beeinträchtigenden Natur dieser Krankheit wurde für diese Erkrankung keine Behandlung zur Vorbeugung, Eindämmung oder Umkehrung der Krankheit zugelassen und aktuelle Behandlungsstrategien konzentrieren sich auf die Symptombehandlung. Für diese Erkrankung liegen derzeit keine klinischen Studien vor.

Nach einer anfänglichen Phase relativ normaler Entwicklung traten bei dem Patienten im Alter von 7 Monaten Symptome auf. Derzeit trägt er die Diagnose einer globalen Entwicklungsverzögerung, Ernährungsschwierigkeiten, Gedeihstörungen, Nystagmus und Spastik als Folge seiner genetischen Diagnose einer TUBB4A-bedingten Leukodystrophie/H-ABC. Er weist eine erhebliche globale Entwicklungsverzögerung auf und ist nonverbal und nicht gehfähig. Er hat erhebliche Nahrungsschwierigkeiten, die zu Gedeihstörungen geführt haben, und sein funktioneller Zustand ist durch seine Nahrungsschwierigkeiten erheblich eingeschränkt. Obwohl er zuvor weiterhin Entwicklungsmeilensteine ​​erreicht hat, wenn auch mit Verzögerung, haben seine Entwicklungsfähigkeiten in den letzten Monaten begonnen, ein Plateau zu erreichen. Darüber hinaus gab es Hinweise auf einen leichten Rückgang seiner Sitzfähigkeit. Es ist bekannt, dass die Entwicklungsregression bei H-ABC fortschreitend verläuft und sich insbesondere auf die motorischen Systeme und die Bulbarfunktion auswirkt, was zu einer Verschlechterung der Bewegungs- und Nahrungsschwierigkeiten sowie zu kognitiven und sprachlichen Beeinträchtigungen führt. H-ABC ist eine degenerative Erkrankung und daher besteht zwar die Möglichkeit, den Krankheitsverlauf zu stabilisieren, einige Aspekte der Neurodegeneration (z. B. Neuronenverlust) gelten jedoch als irreversibel. Bei H-ABC wurde festgestellt, dass der neuronale Phänotyp von der Anreicherung des Tubb4a-Proteins im Pool der Beta-Tubulin-Untereinheiten abhängt. Es wird angenommen, dass eine Beeinträchtigung der Stabilität oder Polymerisation von Mikrotubuli aufgrund von Veränderungen in der Beta-Tubulin-Struktur H-ABC zugrunde liegt. Bemerkenswert ist, dass TUBB4A-Knockout-Mäuse keinen abnormalen motorischen Phänotyp, keine Kleinhirnbeteiligung, keine abnormale Myelinisierung oder eine verkürzte Lebensdauer aufweisen, was darauf hindeutet, dass der neurologische Phänotyp nicht durch den Verlust von TUBB4A verursacht wird, sondern eher mit einer TUBB4A-Überexpression vereinbar ist. Dies weist darauf hin, dass TUBB4A weder für die Entwicklung noch für die Myelinisierung oder die Homöostase des Kleinhirns erforderlich ist. Man geht daher davon aus, dass H-ABC durch einen toxischen Funktionsgewinn von TUBB4A verursacht wird. nL-TUBB4-001 verringert die Expression von TUBB4A-mRNA und die Produktion des mutierten Proteins.

Die Studie ist auf 24 Monate angelegt. Alle Basisuntersuchungen werden am Tag vor oder am Tag der Injektion, jedoch vor der Durchführung der Injektion, abgeschlossen. Sicherheitsdaten werden zu Studienbeginn und bei jedem Injektionsbesuch erhoben. Wirksamkeitsergebnisse werden alle 3 Monate für den primären Endpunkt und nach 6, 12 und 24 Monaten oder 12 und 24 Monaten für sekundäre Endpunkte erfasst. Sekundäre Ergebnisse werden mit dem Ausgangswert oder den vor der Behandlung beobachteten Änderungsraten verglichen.

Hauptziel: Beurteilung der Veränderung der grobmotorischen Funktion 24 Monate nach der Behandlung mit nL-TUBB4-001 bei einem Teilnehmer mit TUBB4A-Genmutation. Sekundäre Ziele: Bewertung der Veränderung der Ernährungsfähigkeiten 24 Monate nach der Behandlung mit der Verabreichung von nLTUBB4-001 bei einem Teilnehmer mit TUBB4A-Genmutation; um die Sicherheit und Verträglichkeit nach der Behandlung mit nL-TUBB4-001 zu bewerten. Primärer Endpunkt: Änderung der Scores auf den Entwicklungsbewertungsskalen GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 und Vineland-3 sowie der Tardieu-Spastik gegenüber dem Ausgangswert 24 Monate nach der Verabreichung von nL-TUBB4-001 Scale und PedsQL Family Impact-Modul. Sekundäre Endpunkte: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 24 Monate nach der Verabreichung von nL-TUBB4-001 bei der Beurteilung der Nahrungsaufnahme und der Schluckbeurteilung; Sicherheit und Verträglichkeit.