TUBB4A 관련 백질이영양증에 대한 실험적 ASO 치료에 대한 단일 참가자 연구

이는 병원성 TUBB4A 유전자 돌연변이(c.1163 T>C (p.Met388Thr)가 있는 4세 소년을 대상으로 nL-TUBB4-001을 이용한 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료의 안전성과 효능을 평가하기 위한 중재적 공개 라벨 단일 참가자 연구입니다. )). 이 참가자의 치료 목표는 질병 진행을 안정화하고 새로운 운동 이정표를 획득하고 섭식을 개선하는 것입니다.

TUBB4A 관련 백질이영양증은 TUBB4A의 병원성 변이로 인해 발생하는 드문 신경퇴행성 장애로, 다양한 신경학적 증상을 유발합니다. 이들 중 가장 심각한 것은 기저핵 및 소뇌 위축을 동반한 저수초화(H-ABC)는 유아기에 전형적으로 발병하는 드문 신경퇴행성 장애입니다. H-ABC 환자는 피라미드형, 추체외로, 소뇌 및 연수 침범을 포함한 진행성 운동 장애를 경험하여 기능적 이동성, 자기 관리, 관절 및 삼킴에 어려움을 겪습니다. 영향을 받은 개인은 일반적으로 시력 및 청력 장애와 함께 다양한 정도의 인지적 개입과 발작을 나타냅니다. 가장 일반적으로 보고되는 변종은 p.Asp249Asn입니다. 초기 증상 발병(12개월 미만)과 일반적인 p.Asp249Asn 변종 이외의 유전자형을 가진 사람들은 발달 이정표를 획득할 가능성이 적고 더 심각한 발달 지연을 보이는 것으로 나타났습니다. TUBB4A 관련 백질이영양증은 튜불린 유전자 TUBB4A의 이형접합성 병원성 변이에 의해 발생하는 상염색체 우성 질환으로, 일반적으로 새로 발생합니다. 튜불린은 신경 세포골격의 주요 구성 요소이자 축삭의 구조적 기초를 형성하는 미세소관의 구성 요소입니다. H-ABC에서 신경 표현형은 베타-튜불린 하위 단위 풀 내에서 Tubb4a 단백질의 농축에 의존하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, TUBB4A 녹아웃 마우스는 비정상적인 운동 표현형, 소뇌 관련, 비정상적인 수초화 및 수명 단축을 나타내지 않았으며 이는 신경학적 표현형이 TUBB4A의 손실로 인해 발생하는 것이 아니라 오히려 TUBB4A 과발현과 일치하여 TUBB4A가 발달에 필요하지 않음을 나타냅니다. 수초화나 소뇌 항상성에도 도움이 되지 않습니다. 이 질병은 심각하고 기능적으로 장애가 있음에도 불구하고 이 질병에 대해 질병을 예방, 중단 또는 역전시키는 치료법이 승인되지 않았으며 현재 치료 전략은 증상 관리에 중점을 두고 있습니다. 현재 이 질환에 대한 임상시험은 없습니다.

상대적으로 정상적인 발달의 초기 기간 이후, 환자는 7개월에 증상이 나타났습니다. 그는 현재 TUBB4A 관련 백질이영양증/H-ABC의 유전적 진단에 따른 전반적인 발달 지연, 수유 장애, 성장 장애, 안구진탕 및 경직에 대한 진단을 수행하고 있습니다. 그는 상당한 전반적인 발달 지연을 가지고 있으며 말을 하지 못하고 걸을 수 없습니다. 그는 심각한 수유 장애로 인해 성장에 실패했으며 그의 기능적 상태는 수유 어려움으로 인해 크게 제한되었습니다. 비록 비록 속도가 느리긴 했지만 이전에는 계속해서 발달 이정표를 획득했지만, 최근 몇 달 동안 그의 발달 기술은 정체되기 시작했습니다. 게다가, 그의 앉는 능력이 약간 퇴보했다는 증거도 있었습니다. 발달 퇴행은 H-ABC에서 진행되는 것으로 알려져 있으며, 특히 운동 시스템과 연근 기능에 영향을 미쳐 인지 및 언어 장애와 함께 운동 및 수유의 어려움이 악화됩니다. H-ABC는 퇴행성 질환이므로 질병 경과를 안정화할 가능성이 있지만 신경변성의 일부 측면(예: 뉴런 손실)은 되돌릴 수 없는 것으로 생각됩니다. H-ABC에서 신경 표현형은 베타-튜불린 하위 단위 풀 내에서 Tubb4a 단백질의 농축에 의존하는 것으로 밝혀졌습니다. 베타-튜불린 구조의 변화로 인한 미세소관 안정성 또는 중합의 손상이 H-ABC의 기초가 되는 것으로 생각됩니다. 특히, TUBB4A 녹아웃 마우스는 비정상적인 운동 표현형, 소뇌 관련, 비정상적인 수초화 또는 수명 단축을 나타내지 않으며, 이는 신경학적 표현형이 TUBB4A의 손실로 인해 발생하는 것이 아니라 오히려 TUBB4A 과발현과 일치함을 나타냅니다. 이는 TUBB4A가 발달이나 수초화 또는 소뇌 항상성에 필요하지 않음을 나타냅니다. 따라서 H-ABC는 TUBB4A 기능의 독성 획득으로 인해 발생하는 것으로 느껴집니다. nL-TUBB4-001은 TUBB4A mRNA의 발현과 돌연변이 단백질의 생산을 감소시킵니다.

연구는 24개월 동안 진행될 예정이다. 모든 기본 평가는 주사 전날 또는 주사 당일, 그러나 주사가 수행되기 전에 완료됩니다. 안전성 데이터는 기준 시점과 각 주사 방문 시 수집됩니다. 유효성 결과는 1차 결과의 경우 3개월마다, 2차 결과의 경우 6, 12, 24개월 또는 12, 24개월에 수집됩니다. 이차 결과는 기준선 또는 치료 전에 관찰된 변화율과 비교됩니다.

1차 목표: TUBB4A 유전자 돌연변이가 있는 참가자의 nL-TUBB4-001 치료 후 24개월 후 총 운동 기능의 변화를 평가하는 것입니다. 2차 목표: TUBB4A 유전자 돌연변이가 있는 참가자에게 nLTUBB4-001 투여 후 24개월 동안 섭식 기술의 변화를 평가하기 위해; nL-TUBB4-001 치료 후 안전성과 내약성을 평가합니다. 1차 평가변수: nL-TUBB4-001 투여 후 24개월의 기준선 대비 GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 및 Vineland-3 발달 평가 척도 점수와 Tardieu Spasticity의 변화 규모 및 PedsQL 제품군 영향 모듈. 2차 평가변수: nL-TUBB4-001 투여 후 24개월에 섭식 평가 및 연하 평가에서 기준선으로부터의 변화; 안전성과 내약성.