Enkeltdeltagers undersøgelse af en eksperimentel ASO-behandling for TUBB4A-relateret leukodystrofi

Dette er et åbent interventionsstudie med en enkelt deltager for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​antisense-oligonukleotidbehandling med nL-TUBB4-001 hos en 4-årig dreng med en patogen TUBB4A-genmutation (c.1163 T>C (p.Met388Thr) )). Behandlingsmål for denne deltager er at stabilisere sygdomsprogression og give mulighed for erhvervelse af nye motoriske milepæle og forbedret fodring.

TUBB4A-relateret leukodystrofi er en sjælden neurodegenerativ lidelse forårsaget af patogene varianter i TUBB4A, som fører til et spektrum af neurologiske præsentationer. Den mest alvorlige af disse, hypomyelinering med atrofi af basalganglia og cerebellum (H-ABC), er en sjælden neurodegenerativ lidelse med typisk debut i den tidlige barndom. Personer med H-ABC oplever progressiv motorisk svækkelse, herunder pyramidal, ekstrapyramidal, cerebellar og bulbar involvering, hvilket fører til vanskeligheder med funktionel mobilitet, egenomsorg, artikulation og synke. Berørte personer udviser typisk også en variabel grad af kognitiv involvering såvel som anfald sammen med nedsat syn og hørelse. Den mest almindeligt rapporterede variant er p.Asp249Asn. De med tidlig symptomdebut (<12 måneders alderen) og andre genotyper end den almindelige p.Asp249Asn-variant har vist sig at have mere signifikant udviklingsforsinkelse med mindre sandsynlighed for at opnå udviklingsmæssige milepæle. TUBB4A-relateret leukodystrofi er en autosomal dominant lidelse forårsaget af en heterozygot patogen variant i tubulingenet TUBB4A, der typisk forekommer de novo. Tubuliner er byggestenene i mikrotubuli, som er en hovedkomponent i det neuronale cytoskelet og danner det strukturelle grundlag for axoner. I H-ABC har den neurale fænotype vist sig at være afhængig af berigelsen af ​​Tubb4a-protein i puljen af ​​beta-tubulin-underenheder. Yderligere viste TUBB4A knockout-mus ikke en unormal motorisk fænotype, cerebellar involvering, unormal myelinisering eller en forkortet levetid, hvilket indikerer, at den neurologiske fænotype ikke er forårsaget af tab af TUBB4A, men snarere er i overensstemmelse med TUBB4A overekspression, hvilket indikerer, at TUBB4A ikke er påkrævet udvikling. heller ikke for myelinisering eller cerebellar homeostase. På trods af den alvorlige og funktionelt invaliderende karakter af denne sygdom, er ingen behandling til at forebygge, standse eller vende sygdommen blevet godkendt for denne lidelse, og nuværende behandlingsstrategier fokuserer på symptomhåndtering. Der er i øjeblikket ingen tilgængelige kliniske forsøg for denne tilstand.

Efter en indledende periode med relativt normal udvikling udviklede patienten symptomer ved 7 måneders alderen. Han bærer i øjeblikket diagnoser af global udviklingsforsinkelse, ernæringsbesvær, manglende trives, nystagmus og spasticitet sekundært til hans genetiske diagnose af TUBB4A-relateret leukodystrofi/H-ABC. Han har betydelig global udviklingsforsinkelse og er non-verbal og ikke-ambulerende. Han har betydelige ernæringsbesvær, der har ført til, at han ikke trives, og hans funktionelle status er væsentligt begrænset af hans ernæringsbesvær. Selvom han tidligere har fortsat med at erhverve sig udviklingsmæssige milepæle, omend i et forsinket tempo, er hans udviklingsevner i de seneste måneder begyndt at stige. Yderligere har der været nogle tegn på mild regression i hans evne til at sidde. Udviklingsregression er kendt for at være progressiv i H-ABC, hvilket især påvirker motoriske systemer og bulbar funktion, hvilket fører til forværrede vanskeligheder med bevægelse og fodring sammen med kognitiv og sproglig svækkelse. H-ABC er en degenerativ sygdom, og selvom der er mulighed for at stabilisere sygdomsforløbet, menes nogle aspekter af neurodegeneration (såsom neurontab) at være irreversible. I H-ABC har den neurale fænotype vist sig at være afhængig af berigelsen af ​​Tubb4a-protein i puljen af ​​beta-tubulin-underenheder. Forringelse af mikrotubulus stabilitet eller polymerisation på grund af ændringer i beta-tubulin struktur menes at ligge til grund for H-ABC. Navnlig viser TUBB4A knockout-mus ikke en unormal motorisk fænotype, cerebellar involvering, unormal myelinisering eller en forkortet levetid, hvilket indikerer, at den neurologiske fænotype ikke er forårsaget af tab af TUBB4A, men snarere er i overensstemmelse med TUBB4A-overekspression. Dette indikerer, at TUBB4A ikke er påkrævet udviklingsmæssigt eller for myelinisering eller cerebellar homeostase. H-ABC menes således at være forårsaget af en giftig funktionsforøgelse af TUBB4A. nL-TUBB4-001 vil mindske ekspressionen af ​​TUBB4A mRNA og produktionen af ​​mutantproteinet.

Studiet er planlagt til 24 måneder. Alle baseline-vurderinger vil blive afsluttet dagen før eller dagen for injektionen, men før injektionen udføres. Sikkerhedsdata vil blive indsamlet ved baseline og ved hvert injektionsbesøg. Effektresultater vil blive indsamlet hver 3. måned for det primære resultat og efter 6, 12 og 24 måneder eller 12 og 24 måneder for sekundære resultater. Sekundære resultater vil blive sammenlignet med baseline eller med ændringsrater observeret før behandling.

Primært mål: At vurdere ændringen i grovmotorisk funktion 24 måneder efter behandling med nL-TUBB4-001 hos en deltager med TUBB4A-genmutation. Sekundære mål: At evaluere ændringen i fodringsfærdigheder 24 måneder efter behandling med nLTUBB4-001-administration hos en deltager med TUBB4A-genmutation; for at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten efter behandling med nL-TUBB4-001. Primært endepunkt: Ændring fra baseline 24 måneder efter administration af nL-TUBB4-001 i score på GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 og Vineland-3 udviklingsvurderingsskalaer samt Tardieu Spasticity Scale og PedsQL Family Impact Module. Sekundære endepunkter: Ændring fra baseline 24 måneder efter nL-TUBB4-001 administration i vurdering af fodring og synkevurdering; sikkerhed og tolerabilitet.