Badanie z udziałem pojedynczego uczestnika dotyczące eksperymentalnego leczenia ASO leukodystrofii związanej z TUBB4A

Jest to interwencyjne, otwarte badanie z jednym uczestnikiem, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności leczenia oligonukleotydami antysensownymi za pomocą nL-TUBB4-001 u 4-letniego chłopca z patogenną mutacją genu TUBB4A (ok. 1163 T>C (p.Met388Thr )). Celem leczenia tego uczestnika jest ustabilizowanie postępu choroby i umożliwienie uzyskania nowych kamieni milowych w zakresie motoryki oraz lepsze karmienie.

Leukodystrofia związana z TUBB4A jest rzadką chorobą neurodegeneracyjną wywoływaną przez patogenne warianty TUBB4A, która prowadzi do szerokiego spektrum objawów neurologicznych. Najcięższa z nich, hipomielinizacja z zanikiem zwojów podstawnych i móżdżku (H-ABC), jest rzadką chorobą neurodegeneracyjną, której typowy początek rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie. Osoby z H-ABC doświadczają postępującego upośledzenia motorycznego, w tym zajęcia piramidowego, pozapiramidowego, móżdżkowego i opuszkowego, co prowadzi do trudności z mobilnością funkcjonalną, samoopieką, artykulacją i połykaniem. Osoby dotknięte chorobą zazwyczaj wykazują również zmienny stopień zaangażowania poznawczego, a także drgawki wraz z zaburzeniami wzroku i słuchu. Najczęściej zgłaszanym wariantem jest p.Asp249Asn. Wykazano, że u dzieci z wczesnym początkiem objawów (<12 miesiąca życia) i genotypami innymi niż powszechny wariant p.Asp249Asn występuje większe opóźnienie rozwoju i mniejsze prawdopodobieństwo osiągnięcia kamieni milowych w rozwoju. Leukodystrofia związana z TUBB4A jest chorobą autosomalną dominującą spowodowaną heterozygotycznym wariantem patogennym genu tubuliny TUBB4A, zwykle występującą de novo. Tubuliny są elementami budulcowymi mikrotubul, które są głównym składnikiem cytoszkieletu neuronalnego i stanowią podstawę strukturalną aksonów. Stwierdzono, że w H-ABC fenotyp nerwowy jest zależny od wzbogacenia białka Tubb4a w pulę podjednostek beta-tubuliny. Co więcej, myszy z nokautem TUBB4A nie wykazywały nieprawidłowego fenotypu motorycznego, zajęcia móżdżku, nieprawidłowej mielinizacji ani skróconej długości życia, co wskazuje, że fenotyp neurologiczny nie jest spowodowany utratą TUBB4A, ale raczej jest zgodny z nadekspresją TUBB4A, co wskazuje, że TUBB4A nie jest wymagany rozwojowo ani dla mielinizacji ani homeostazy móżdżku. Pomimo ciężkiego i upośledzającego funkcjonalnie charakteru tej choroby, nie zatwierdzono żadnego leczenia zapobiegającego, zatrzymującego lub odwracającego chorobę w przypadku tego zaburzenia, a obecne strategie leczenia skupiają się na leczeniu objawów. Obecnie nie są dostępne żadne badania kliniczne dotyczące tego schorzenia.

Po początkowym okresie stosunkowo prawidłowego rozwoju u pacjenta w wieku 7 miesięcy wystąpiły objawy. Obecnie ma diagnozę globalnego opóźnienia rozwoju, trudności w karmieniu, braku prawidłowego rozwoju, oczopląsu i spastyczności wynikającej z jego genetycznej diagnozy leukodystrofii/H-ABC związanej z TUBB4A. Ma znaczne globalne opóźnienie w rozwoju, nie mówi ani nie porusza się. Ma znaczne trudności z karmieniem, które doprowadziły do ​​braku prawidłowego rozwoju, a jego stan funkcjonalny jest znacznie ograniczony przez trudności w karmieniu. Chociaż wcześniej uzyskiwał kolejne kamienie milowe w rozwoju, aczkolwiek w opóźnionym tempie, w ostatnich miesiącach jego umiejętności rozwojowe zaczęły się stabilizować. Co więcej, istnieją pewne dowody na łagodne pogorszenie się jego zdolności do siedzenia. Wiadomo, że w H-ABC regresja rozwojowa postępuje, szczególnie wpływając na układ motoryczny i funkcję opuszki, prowadząc do pogorszenia trudności w poruszaniu się i karmieniu, a także upośledzenia funkcji poznawczych i językowych. H-ABC jest chorobą zwyrodnieniową i dlatego choć istnieje możliwość ustabilizowania przebiegu choroby, uważa się, że niektóre aspekty neurodegeneracji (takie jak utrata neuronów) są nieodwracalne. Stwierdzono, że w H-ABC fenotyp nerwowy jest zależny od wzbogacenia białka Tubb4a w pulę podjednostek beta-tubuliny. Uważa się, że u podstaw H-ABC leży upośledzenie stabilności lub polimeryzacji mikrotubul w wyniku zmian w strukturze beta-tubuliny. Warto zauważyć, że myszy z nokautem TUBB4A nie wykazują nieprawidłowego fenotypu motorycznego, zajęcia móżdżku, nieprawidłowej mielinizacji ani skróconej długości życia, co wskazuje, że fenotyp neurologiczny nie jest spowodowany utratą TUBB4A, ale raczej jest zgodny z nadekspresją TUBB4A. Wskazuje to, że TUBB4A nie jest wymagany rozwojowo ani do mielinizacji ani homeostazy móżdżku. Zatem uważa się, że H-ABC jest spowodowane toksycznym wzmocnieniem funkcji TUBB4A. nL-TUBB4-001 zmniejszy ekspresję mRNA TUBB4A i produkcję zmutowanego białka.

Badanie zaplanowano na 24 miesiące. Wszystkie oceny wyjściowe zostaną zakończone dzień przed lub w dniu wstrzyknięcia, ale przed wykonaniem wstrzyknięcia. Dane dotyczące bezpieczeństwa będą zbierane na początku badania i podczas każdej wizyty wstrzyknięcia. Wyniki dotyczące skuteczności będą zbierane co 3 miesiące w przypadku głównego wyniku oraz po 6, 12 i 24 miesiącach lub 12 i 24 miesiącach w przypadku drugorzędnych wyników. Drugorzędne wyniki zostaną porównane z wartościami wyjściowymi lub z szybkością zmian obserwowaną przed leczeniem.

Cel główny: Ocena zmian w funkcji motorycznej dużej 24 miesiące po leczeniu nL-TUBB4-001 u uczestnika z mutacją genu TUBB4A. Cele drugorzędne: Ocena zmiany w umiejętnościach karmienia 24 miesiące po leczeniu podaniem nLTUBB4-001 u uczestnika z mutacją genu TUBB4A; w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji po leczeniu nL-TUBB4-001. Pierwszorzędowy punkt końcowy: Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych po 24 miesiącach od podania nL-TUBB4-001 w wynikach w skalach oceny rozwoju GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 i Vineland-3, a także spastyczności Tardieu Moduł wpływu skali i rodziny PedsQL. Drugorzędowe punkty końcowe: Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową po 24 miesiącach po podaniu nL-TUBB4-001 w ocenie karmienia i połykania; bezpieczeństwo i tolerancję.