Estudo de participante único de um tratamento experimental ASO para leucodistrofia relacionada a TUBB4A

Este é um estudo intervencionista aberto de participante único para avaliar a segurança e eficácia do tratamento com oligonucleotídeo antisense com nL-TUBB4-001 em um menino de 4 anos com uma mutação patogênica do gene TUBB4A (c.1163 T> C (p.Met388Thr )). O objetivo do tratamento para este participante é estabilizar a progressão da doença e permitir a aquisição de novos marcos motores e melhoria da alimentação.

A leucodistrofia relacionada ao TUBB4A é uma doença neurodegenerativa rara causada por variantes patogênicas do TUBB4A, que leva a um espectro de apresentações neurológicas. A mais grave delas, a Hipomielinização com Atrofia dos Gânglios da Base e do Cerebelo (H-ABC), é uma doença neurodegenerativa rara com início típico na primeira infância. Indivíduos com H-ABC apresentam comprometimento motor progressivo, incluindo envolvimento piramidal, extrapiramidal, cerebelar e bulbar, levando a dificuldade de mobilidade funcional, autocuidado, articulação e deglutição. Os indivíduos afetados normalmente também apresentam um grau variável de envolvimento cognitivo, bem como convulsões, além de deficiência visual e auditiva. A variante mais comumente relatada é p.Asp249Asn. Foi demonstrado que aqueles com início precoce dos sintomas (<12 meses de idade) e genótipos diferentes da variante comum p.Asp249Asn apresentam atraso de desenvolvimento mais significativo, com menor probabilidade de adquirir marcos de desenvolvimento. A leucodistrofia relacionada ao TUBB4A é um distúrbio autossômico dominante causado por uma variante patogênica heterozigótica no gene da tubulina TUBB4A, ocorrendo tipicamente de novo. As tubulinas são os blocos de construção dos microtúbulos, que são o principal componente do citoesqueleto neuronal e formam a base estrutural dos axônios. No H-ABC, descobriu-se que o fenótipo neural depende do enriquecimento da proteína Tubb4a no conjunto de subunidades de beta-tubulina. Além disso, camundongos knockout para TUBB4A não exibiram um fenótipo motor anormal, envolvimento cerebelar, mielinização anormal, nem uma expectativa de vida reduzida, indicando que o fenótipo neurológico não é causado pela perda de TUBB4A, mas é consistente com a superexpressão de TUBB4A, indicando que TUBB4A não é necessário no desenvolvimento nem para mielinização ou homeostase cerebelar. Apesar da natureza grave e funcionalmente incapacitante desta doença, nenhum tratamento para prevenir, interromper ou reverter a doença foi aprovado para esta doença e as estratégias de tratamento atuais centram-se na gestão dos sintomas. Atualmente não há ensaios clínicos disponíveis para esta condição.

Após um período inicial de desenvolvimento relativamente normal, o paciente desenvolveu sintomas aos 7 meses de idade. Atualmente, ele carrega diagnósticos de atraso global no desenvolvimento, dificuldades de alimentação, retardo de crescimento, nistagmo e espasticidade secundários ao seu diagnóstico genético de leucodistrofia/H-ABC relacionada a TUBB4A. Ele tem um atraso significativo no desenvolvimento global e não é verbal nem ambulatório. Ele tem dificuldades alimentares significativas que levaram ao fracasso no crescimento, e seu status funcional é significativamente limitado por sua dificuldade alimentar. Embora anteriormente ele tenha continuado a adquirir marcos de desenvolvimento, embora a um ritmo retardado, nos últimos meses as suas capacidades de desenvolvimento começaram a estagnar. Além disso, houve alguma evidência de leve regressão em sua capacidade de sentar. Sabe-se que a regressão do desenvolvimento é progressiva no H-ABC, afetando particularmente os sistemas motores e a função bulbar, levando ao agravamento da dificuldade de movimento e alimentação, juntamente com comprometimento cognitivo e de linguagem. O H-ABC é uma doença degenerativa e, portanto, embora exista a possibilidade de estabilizar o curso da doença, alguns aspectos da neurodegeneração (como a perda de neurônios) são considerados irreversíveis. No H-ABC, descobriu-se que o fenótipo neural depende do enriquecimento da proteína Tubb4a no conjunto de subunidades de beta-tubulina. Acredita-se que o comprometimento na estabilidade ou polimerização dos microtúbulos devido a alterações na estrutura da beta-tubulina esteja subjacente ao H-ABC. Notavelmente, camundongos knockout para TUBB4A não apresentam fenótipo motor anormal, envolvimento cerebelar, mielinização anormal, nem expectativa de vida reduzida, indicando que o fenótipo neurológico não é causado pela perda de TUBB4A, mas é consistente com a superexpressão de TUBB4A. Isto indica que o TUBB4A não é necessário para o desenvolvimento nem para a mielinização ou homeostase cerebelar. Assim, considera-se que o H-ABC é causado por um ganho tóxico de função do TUBB4A. nL-TUBB4-001 diminuirá a expressão do mRNA de TUBB4A e a produção da proteína mutante.

O estudo está previsto para 24 meses. Todas as avaliações iniciais serão concluídas no dia anterior ou no dia da injeção, mas antes da aplicação da injeção. Os dados de segurança serão coletados no início do estudo e em cada visita de injeção. Os resultados de eficácia serão coletados a cada 3 meses para o resultado primário e aos 6, 12 e 24 meses ou 12 e 24 meses para resultados secundários. Os resultados secundários serão comparados com a linha de base ou com as taxas de mudança observadas antes do tratamento.

Objetivo primário: avaliar a mudança na função motora grossa 24 meses após o tratamento com nL-TUBB4-001 em um participante com mutação no gene TUBB4A. Objetivos secundários: Avaliar a mudança nas habilidades alimentares 24 meses após o tratamento com administração de nLTUBB4-001 em um participante com mutação no gene TUBB4A; para avaliar a segurança e tolerabilidade após o tratamento com nL-TUBB4-001. Endpoint primário: Alteração da linha de base 24 meses após a administração de nL-TUBB4-001 nas pontuações nas escalas de avaliação de desenvolvimento GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 e Vineland-3, bem como na espasticidade de Tardieu Módulo de Impacto Familiar de Escala e PedsQL. Endpoints secundários: Alteração da linha de base 24 meses após a administração de nL-TUBB4-001 na avaliação da alimentação e avaliação da deglutição; segurança e tolerabilidade.