En deltagares studie av en experimentell ASO-behandling för TUBB4A-relaterad leukodystrofi

Detta är en öppen interventionsstudie för en deltagare för att utvärdera säkerheten och effekten av antisens-oligonukleotidbehandling med nL-TUBB4-001 hos en 4-årig pojke med en patogen TUBB4A-genmutation (c.1163 T>C (p.Met388Thr) )). Behandlingsmålet för denna deltagare är att stabilisera sjukdomsprogression och möjliggöra förvärv av nya motoriska milstolpar och förbättrad utfodring.

TUBB4A-relaterad leukodystrofi är en sällsynt neurodegenerativ störning orsakad av patogena varianter i TUBB4A, som leder till ett spektrum av neurologiska presentationer. Den allvarligaste av dessa, hypomyelinering med atrofi av basala ganglia och cerebellum (H-ABC), är en sällsynt neurodegenerativ störning med typiskt debut i tidig barndom. Individer med H-ABC upplever progressiv motorisk funktionsnedsättning, inklusive pyramidal, extrapyramidal, cerebellär och bulbar involvering, vilket leder till svårigheter med funktionell rörlighet, egenvård, artikulation och sväljning. Drabbade individer uppvisar vanligtvis också en varierande grad av kognitiv involvering såväl som anfall tillsammans med nedsatt syn och hörsel. Den vanligaste rapporterade varianten är p.Asp249Asn. De med tidig symptomdebut (<12 månaders ålder) och andra genotyper än den vanliga p.Asp249Asn-varianten har visat sig ha mer signifikant utvecklingsfördröjning med mindre sannolikhet att uppnå utvecklingsmilstolpar. TUBB4A-relaterad leukodystrofi är en autosomal dominant störning som orsakas av en heterozygot patogen variant i tubulingenen TUBB4A, som vanligtvis förekommer de novo. Tubuliner är byggstenarna i mikrotubuli, som är en huvudkomponent i det neuronala cytoskelettet och utgör den strukturella basen för axoner. I H-ABC har den neurala fenotypen visat sig vara beroende av anrikningen av Tubb4a-protein i poolen av beta-tubulin-subenheter. Vidare visade TUBB4A knockout-möss inte en onormal motorisk fenotyp, cerebellär involvering, onormal myelinisering eller en förkortad livslängd, vilket indikerar att den neurologiska fenotypen inte orsakas av förlust av TUBB4A utan snarare överensstämmer med TUBB4A-överuttryck, vilket indikerar att TUBB4A inte krävs. inte heller för myelinisering eller cerebellär homeostas. Trots denna sjukdoms allvarliga och funktionsnedsättande karaktär har ingen behandling för att förhindra, stoppa eller vända sjukdomen godkänts för denna sjukdom och nuvarande behandlingsstrategier fokuserar på symtomhantering. Det finns för närvarande inga tillgängliga kliniska prövningar för detta tillstånd.

Efter en initial period av relativt normal utveckling utvecklade patienten symtom vid 7 månaders ålder. Han bär för närvarande diagnoser av global utvecklingsförsening, matningssvårigheter, bristande trivsel, nystagmus och spasticitet sekundärt till hans genetiska diagnos av TUBB4A-relaterad leukodystrofi/H-ABC. Han har betydande global utvecklingsförsening och är icke-verbal och icke-ambulerande. Han har betydande ätningssvårigheter som har lett till att han inte trivs, och hans funktionella status begränsas avsevärt av hans ätningssvårigheter. Även om han tidigare har fortsatt att skaffa sig utvecklingsmässiga milstolpar, om än i en försenad takt, har hans utvecklingsförmåga de senaste månaderna börjat ta en platå. Vidare har det funnits vissa tecken på mild regression i hans förmåga att sitta. Utvecklingsregression är känd för att vara progressiv vid H-ABC, vilket särskilt påverkar motoriska system och bulbar funktion, vilket leder till förvärrade svårigheter med rörelse och matning tillsammans med kognitiv och språkstörning. H-ABC är en degenerativ sjukdom, och även om det finns möjlighet att stabilisera sjukdomsförloppet, anses vissa aspekter av neurodegeneration (såsom neuronförlust) vara irreversibla. I H-ABC har den neurala fenotypen visat sig vara beroende av anrikningen av Tubb4a-protein i poolen av beta-tubulin-subenheter. Försämring av mikrotubulus stabilitet eller polymerisation på grund av förändringar i beta-tubulinstruktur tros ligga bakom H-ABC. Noterbart uppvisar TUBB4A knockout-möss inte en onormal motorisk fenotyp, cerebellär involvering, onormal myelinisering eller en förkortad livslängd, vilket indikerar att den neurologiska fenotypen inte orsakas av förlust av TUBB4A utan snarare överensstämmer med TUBB4A-överuttryck. Detta indikerar att TUBB4A inte krävs utvecklingsmässigt och inte heller för myelinisering eller cerebellär homeostas. Således anses H-ABC vara orsakad av en toxisk funktionsförstärkning av TUBB4A. nL-TUBB4-001 kommer att minska uttrycket av TUBB4A-mRNA och produktionen av mutantproteinet.

Studien är planerad till 24 månader. Alla baslinjebedömningar kommer att slutföras dagen före eller dagen för injektionen, men innan injektionen utförs. Säkerhetsdata kommer att samlas in vid baslinjen och vid varje injektionsbesök. Effektresultat kommer att samlas in var tredje månad för det primära resultatet och vid 6, 12 och 24 månader eller 12 och 24 månader för sekundära utfall. Sekundära utfall kommer att jämföras med baslinjen eller med förändringshastigheter som observerats före behandling.

Primärt mål: Att bedöma förändringen i grovmotorisk funktion 24 månader efter behandling med nL-TUBB4-001 hos en deltagare med TUBB4A-genmutation. Sekundära mål: Att utvärdera förändringen i matningsförmåga 24 månader efter behandling med nLTUBB4-001-administration hos en deltagare med TUBB4A-genmutation; för att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten efter behandling med nL-TUBB4-001. Primärt effektmått: Förändring från baslinjen 24 månader efter administrering av nL-TUBB4-001 i poäng på GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 och Vineland-3 utvecklingsbedömningsskalor, såväl som Tardieu Spasticity Skala och PedsQL Family Impact Module. Sekundära effektmått: Förändring från baslinjen 24 månader efter administrering av nL-TUBB4-001 vid bedömning av utfodring och sväljutvärdering; säkerhet och tolerabilitet.