Studie met één deelnemer van een experimentele ASO-behandeling voor TUBB4A-gerelateerde leukodystrofie

Dit is een interventioneel open-label onderzoek met één deelnemer om de veiligheid en werkzaamheid te evalueren van antisense-oligonucleotidebehandeling met nL-TUBB4-001 bij een 4-jarige jongen met een pathogene TUBB4A-genmutatie (c.1163 T>C (p.Met388Thr )). Het behandeldoel voor deze deelnemer is het stabiliseren van de ziekteprogressie en het mogelijk maken van nieuwe motorische mijlpalen en verbeterde voeding.

TUBB4A-gerelateerde leukodystrofie is een zeldzame neurodegeneratieve aandoening veroorzaakt door pathogene varianten in TUBB4A, die leidt tot een spectrum van neurologische verschijnselen. De ernstigste hiervan, hypomyelinisatie met atrofie van de basale ganglia en het cerebellum (H-ABC), is een zeldzame neurodegeneratieve aandoening die doorgaans in de vroege kinderjaren begint. Personen met H-ABC ervaren progressieve motorische stoornissen, waaronder piramidale, extrapiramidale, cerebellaire en bulbaire betrokkenheid, wat leidt tot problemen met functionele mobiliteit, zelfzorg, articulatie en slikken. Getroffen personen vertonen doorgaans ook een variabele mate van cognitieve betrokkenheid, evenals epileptische aanvallen, samen met verminderd zicht en gehoor. De meest gerapporteerde variant is p.Asp249Asn. Van degenen met een vroeg begin van de symptomen (<12 maanden oud) en andere genotypen dan de gebruikelijke p.Asp249Asn-variant is aangetoond dat ze een significantere ontwikkelingsachterstand hebben met minder kans op het verwerven van ontwikkelingsmijlpalen. TUBB4A-gerelateerde leukodystrofie is een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door een heterozygote pathogene variant in het tubulinegen TUBB4A, die doorgaans de novo voorkomt. Tubulinen zijn de bouwstenen van microtubuli, die een hoofdbestanddeel vormen van het neuronale cytoskelet en de structurele basis vormen van axonen. Bij H-ABC is gevonden dat het neurale fenotype afhankelijk is van de verrijking van Tubb4a-eiwit in de verzameling bèta-tubuline-subeenheden. Verder vertoonden TUBB4A knock-out muizen geen abnormaal motorisch fenotype, betrokkenheid van het cerebellum, abnormale myelinisatie, noch een verkorte levensduur, wat aangeeft dat het neurologische fenotype niet wordt veroorzaakt door verlies van TUBB4A, maar eerder consistent is met overexpressie van TUBB4A, wat aangeeft dat TUBB4A niet ontwikkelingsgerelateerd is. noch voor myelinisatie of cerebellaire homeostase. Ondanks de ernstige en functioneel invaliderende aard van deze ziekte is er voor deze aandoening geen behandeling goedgekeurd om de ziekte te voorkomen, stop te zetten of om te keren en de huidige behandelingsstrategieën zijn gericht op symptoombeheersing. Er zijn momenteel geen klinische onderzoeken beschikbaar voor deze aandoening.

Na een aanvankelijke periode van relatief normale ontwikkeling ontwikkelde de patiënt symptomen op de leeftijd van 7 maanden. Momenteel heeft hij diagnoses van mondiale ontwikkelingsachterstand, voedingsproblemen, groeiachterstand, nystagmus en spasticiteit die secundair zijn aan zijn genetische diagnose van TUBB4A-gerelateerde leukodystrofie/H-ABC. Hij heeft een aanzienlijke mondiale ontwikkelingsachterstand en is non-verbaal en niet-ambulant. Hij heeft aanzienlijke voedingsproblemen die ertoe hebben geleid dat hij niet goed kan gedijen, en zijn functionele status wordt aanzienlijk beperkt door zijn voedingsproblemen. Hoewel hij voorheen ontwikkelingsmijlpalen bleef verwerven, zij het in een vertraagd tempo, begonnen zijn ontwikkelingsvaardigheden de afgelopen maanden een plateau te bereiken. Verder zijn er aanwijzingen voor een milde achteruitgang in zijn vermogen om te zitten. Het is bekend dat ontwikkelingsregressie progressief is bij H-ABC, met name van invloed op de motorsystemen en de bulbaire functie, wat leidt tot verergering van de problemen met bewegen en eten, samen met cognitieve en taalstoornissen. H-ABC is een degeneratieve ziekte, en hoewel er de mogelijkheid bestaat om het ziekteverloop te stabiliseren, wordt aangenomen dat sommige aspecten van neurodegeneratie (zoals verlies van neuronen) onomkeerbaar zijn. Bij H-ABC is gevonden dat het neurale fenotype afhankelijk is van de verrijking van Tubb4a-eiwit in de verzameling bèta-tubuline-subeenheden. Aangenomen wordt dat een stoornis in de stabiliteit of polymerisatie van microtubuli als gevolg van veranderingen in de bèta-tubulinestructuur ten grondslag ligt aan H-ABC. Met name vertonen TUBB4A knock-out muizen geen abnormaal motorisch fenotype, betrokkenheid van de kleine hersenen, abnormale myelinisatie, noch een verkorte levensduur, wat aangeeft dat het neurologische fenotype niet wordt veroorzaakt door verlies van TUBB4A, maar eerder consistent is met overexpressie van TUBB4A. Dit geeft aan dat TUBB4A niet nodig is bij de ontwikkeling, noch voor myelinisatie of homeostase van de kleine hersenen. Er wordt dus aangenomen dat H-ABC wordt veroorzaakt door een toxische functiewinst van TUBB4A. nL-TUBB4-001 zal de expressie van TUBB4A-mRNA en de productie van het mutante eiwit verminderen.

Het onderzoek duurt 24 maanden. Alle basisbeoordelingen zullen de dag vóór of de dag van de injectie worden voltooid, maar voordat de injectie wordt uitgevoerd. Veiligheidsgegevens worden verzameld bij aanvang en bij elk injectiebezoek. De werkzaamheidsresultaten worden elke drie maanden verzameld voor de primaire uitkomst en na 6, 12 en 24 maanden of na 12 en 24 maanden voor de secundaire uitkomsten. Secundaire uitkomsten zullen worden vergeleken met de uitgangssituatie of met de mate van verandering die voorafgaand aan de behandeling is waargenomen.

Primaire doelstelling: Het beoordelen van de verandering in de grove motoriek 24 maanden na behandeling met nL-TUBB4-001 bij een deelnemer met TUBB4A-genmutatie. Secundaire doelstellingen: Evaluatie van de verandering in voedingsvaardigheden 24 maanden na de behandeling met toediening van nLTUBB4-001 bij een deelnemer met TUBB4A-genmutatie; om de veiligheid en verdraagbaarheid na behandeling met nL-TUBB4-001 te evalueren. Primair eindpunt: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde 24 maanden na toediening van nL-TUBB4-001 in scores op de ontwikkelingsbeoordelingsschalen GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 en Vineland-3, evenals de Tardieu-spasticiteit Schaal- en PedsQL Family Impact-module. Secundaire eindpunten: verandering ten opzichte van de uitgangswaarde 24 maanden na toediening van nL-TUBB4-001 bij beoordeling van de voeding en slikevaluatie; veiligheid en verdraagbaarheid.