Enkeltdeltakerstudie av en eksperimentell ASO-behandling for TUBB4A-relatert leukodystrofi

Dette er en åpen intervensjonsstudie med én deltaker for å evaluere sikkerheten og effekten av antisense-oligonukleotidbehandling med nL-TUBB4-001 hos en 4 år gammel gutt med en patogen TUBB4A-genmutasjon (c.1163 T>C (p.Met388Thr) )). Behandlingsmålet for denne deltakeren er å stabilisere sykdomsprogresjonen og tillate anskaffelse av nye motoriske milepæler og forbedret fôring.

TUBB4A-relatert leukodystrofi er en sjelden nevrodegenerativ lidelse forårsaket av patogene varianter i TUBB4A, som fører til et spekter av nevrologiske presentasjoner. Den mest alvorlige av disse, hypomyelinering med atrofi av basalganglia og lillehjernen (H-ABC), er en sjelden nevrodegenerativ lidelse med typisk utbrudd i tidlig barndom. Personer med H-ABC opplever progressiv motorisk svekkelse, inkludert pyramidal, ekstrapyramidal, cerebellar og bulbar involvering, noe som fører til problemer med funksjonell mobilitet, egenomsorg, artikulasjon og svelging. Berørte individer viser vanligvis også en variabel grad av kognitiv involvering så vel som anfall sammen med nedsatt syn og hørsel. Den mest rapporterte varianten er p.Asp249Asn. De med tidlig symptomdebut (<12 måneder) og andre genotyper enn den vanlige p.Asp249Asn-varianten har vist seg å ha mer signifikant utviklingsforsinkelse med mindre sannsynlighet for å oppnå utviklingsmilepæler. TUBB4A-relatert leukodystrofi er en autosomal dominant lidelse forårsaket av en heterozygot patogen variant i tubulingenet TUBB4A, som vanligvis forekommer de novo. Tubuliner er byggesteinene til mikrotubuli, som er en hovedkomponent i det neuronale cytoskjelettet og danner det strukturelle grunnlaget for aksoner. I H-ABC har den nevrale fenotypen vist seg å være avhengig av berikelsen av Tubb4a-protein i bassenget av beta-tubulin-underenheter. Videre viste ikke TUBB4A knockout-mus en unormal motorisk fenotype, cerebellar involvering, unormal myelinering, eller en forkortet levetid, noe som indikerer at den nevrologiske fenotypen ikke er forårsaket av tap av TUBB4A, men snarere er i samsvar med TUBB4A-overuttrykk, noe som indikerer at TUBB4A ikke er nødvendig. heller ikke for myelinisering eller cerebellar homeostase. Til tross for den alvorlige og funksjonshemmende karakteren til denne sykdommen, har ingen behandling for å forebygge, stoppe eller reversere sykdommen blitt godkjent for denne lidelsen, og nåværende behandlingsstrategier fokuserer på symptombehandling. Det er foreløpig ingen tilgjengelige kliniske studier for denne tilstanden.

Etter en innledende periode med relativt normal utvikling utviklet pasienten symptomer ved 7 måneders alder. Han bærer for tiden diagnoser av global utviklingsforsinkelse, matvansker, svikt i å trives, nystagmus og spastisitet sekundært til hans genetiske diagnose av TUBB4A-relatert leukodystrofi/H-ABC. Han har betydelig global utviklingsforsinkelse og er ikke-verbal og ikke-ambulerende. Han har betydelige ernæringsvansker som har ført til svikt i å trives, og funksjonsstatusen hans er betydelig begrenset av matvansker. Selv om han tidligere har fortsatt å tilegne seg utviklingsmessige milepæler, om enn i et forsinket tempo, har utviklingsevnen hans begynt å platå de siste månedene. Videre har det vært noen bevis på mild regresjon i hans evne til å sitte. Utviklingsregresjon er kjent for å være progressiv i H-ABC, spesielt påvirker motoriske systemer og bulbar funksjon, noe som fører til forverrede problemer med bevegelse og mating sammen med kognitiv og språklig svekkelse. H-ABC er en degenerativ sykdom, og selv om det er mulighet for å stabilisere sykdomsforløpet, antas noen aspekter ved nevrodegenerasjon (som nevrontap) å være irreversible. I H-ABC har den nevrale fenotypen vist seg å være avhengig av berikelsen av Tubb4a-protein i bassenget av beta-tubulin-underenheter. Nedsatt mikrotubulus stabilitet eller polymerisering på grunn av endringer i beta-tubulin struktur antas å ligge til grunn for H-ABC. Spesielt viser ikke TUBB4A knockout-mus en unormal motorisk fenotype, cerebellar involvering, unormal myelinisering eller en forkortet levetid, noe som indikerer at den nevrologiske fenotypen ikke er forårsaket av tap av TUBB4A, men snarere er i samsvar med TUBB4A-overuttrykk. Dette indikerer at TUBB4A ikke er nødvendig utviklingsmessig eller for myelinisering eller cerebellar homeostase. H-ABC anses derfor å være forårsaket av en giftig funksjonsforsterkning av TUBB4A. nL-TUBB4-001 vil redusere ekspresjonen av TUBB4A mRNA og produksjonen av mutantproteinet.

Studiet er berammet til 24 måneder. Alle baseline-vurderinger vil bli fullført dagen før eller dagen for injeksjonen, men før injeksjonen utføres. Sikkerhetsdata vil bli samlet inn ved baseline og ved hvert injeksjonsbesøk. Effektutfall vil bli samlet inn hver tredje måned for det primære utfallet og ved 6, 12 og 24 måneder eller 12 og 24 måneder for sekundære utfall. Sekundære utfall vil bli sammenlignet med baseline eller med endringshastigheter observert før behandling.

Primært mål: Å vurdere endringen i grovmotorisk funksjon 24 måneder etter behandling med nL-TUBB4-001 hos en deltaker med TUBB4A-genmutasjon. Sekundære mål: Å evaluere endringen i fôringsferdigheter 24 måneder etter behandling med nLTUBB4-001-administrasjon hos en deltaker med TUBB4A-genmutasjon; for å evaluere sikkerheten og toleransen etter behandling med nL-TUBB4-001. Primært endepunkt: Endring fra baseline 24 måneder etter administrering av nL-TUBB4-001 i skår på GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 og Vineland-3 utviklingsvurderingsskalaer, samt Tardieu Spasticity Scale og PedsQL Family Impact Module. Sekundære endepunkter: Endring fra baseline 24 måneder etter administrering av nL-TUBB4-001 i vurdering av fôring og svelgevurdering; sikkerhet og toleranse.