Studie experimentálního ASO pro leukodystrofii související s TUBB4A s jedním účastníkem

Toto je intervenční otevřená studie s jedním účastníkem k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti antisense oligonukleotidové léčby pomocí nL-TUBB4-001 u 4letého chlapce s patogenní mutací genu TUBB4A (c.1163 T>C (p.Met388Thr )). Cílem léčby pro tohoto účastníka je stabilizovat progresi onemocnění a umožnit získání nových motorických milníků a lepší krmení.

Leukodystrofie související s TUBB4A je vzácná neurodegenerativní porucha způsobená patogenními variantami u TUBB4A, která vede ke spektru neurologických projevů. Nejzávažnější z nich, hypomyelinizace s atrofií bazálních ganglií a mozečku (H-ABC), je vzácná neurodegenerativní porucha s typickým začátkem v raném dětství. Jedinci s H-ABC zažívají progresivní motorické postižení, včetně pyramidálního, extrapyramidového, mozečkového a bulbárního postižení, což vede k potížím s funkční pohyblivostí, sebeobsluhou, artikulací a polykáním. Postižení jedinci také obvykle vykazují různý stupeň kognitivního postižení, stejně jako záchvaty spolu se zhoršeným zrakem a sluchem. Nejčastěji uváděnou variantou je p.Asp249Asn. U pacientů s časným nástupem příznaků (<12 měsíců věku) a genotypy jinými než běžná varianta p.Asp249Asn bylo prokázáno, že mají významnější vývojové zpoždění s menší pravděpodobností získání vývojových milníků. Leukodystrofie související s TUBB4A je autozomálně dominantní porucha způsobená heterozygotní patogenní variantou v tubulinovém genu TUBB4A, typicky se vyskytující de novo. Tubuliny jsou stavební bloky mikrotubulů, které jsou hlavní složkou neuronového cytoskeletu a tvoří strukturální základ axonů. U H-ABC bylo zjištěno, že neurální fenotyp je závislý na obohacení proteinu Tubb4a ve skupině beta-tubulinových podjednotek. Dále, knockoutované myši TUBB4A nevykazovaly abnormální motorický fenotyp, cerebelární postižení, abnormální myelinizaci ani zkrácenou délku života, což naznačuje, že neurologický fenotyp není způsoben ztrátou TUBB4A, ale spíše je v souladu s nadměrnou expresí TUBB4A, což naznačuje, že TUBB4A není vývojově vyžadován ani pro myelinizaci nebo cerebelární homeostázu. Navzdory závažné a funkčně zneschopňující povaze tohoto onemocnění nebyla pro tuto poruchu schválena žádná léčba, která by zabránila, zastavila nebo zvrátila onemocnění, a současné léčebné strategie se zaměřují na zvládání symptomů. V současné době nejsou k dispozici žádné klinické studie pro tento stav.

Po počátečním období relativně normálního vývoje se u pacienta objevily symptomy ve věku 7 měsíců. V současné době nese diagnózy globálního vývojového opoždění, potíží s krmením, neprospívání, nystagmu a spasticity sekundární k jeho genetické diagnóze leukodystrofie/H-ABC související s TUBB4A. Má výrazné globální opoždění vývoje a je neverbální a nechodí. Má značné potíže s krmením, které vedly k neprospívání, a jeho funkční stav je výrazně omezen jeho potížemi s krmením. Přestože dříve pokračoval v získávání vývojových milníků, i když opožděným tempem, v posledních měsících začaly jeho vývojové schopnosti stagnovat. Dále existují určité důkazy o mírné regresi v jeho schopnosti sedět. Je známo, že vývojová regrese je u H-ABC progresivní, zvláště ovlivňuje motorické systémy a bulbární funkci, což vede ke zhoršení obtíží s pohybem a krmením spolu s kognitivními a jazykovými poruchami. H-ABC je degenerativní onemocnění, a proto i když existuje možnost stabilizace průběhu onemocnění, některé aspekty neurodegenerace (jako je ztráta neuronů) jsou považovány za nevratné. U H-ABC bylo zjištěno, že neurální fenotyp je závislý na obohacení proteinu Tubb4a ve skupině beta-tubulinových podjednotek. Předpokládá se, že základem H-ABC je zhoršení stability mikrotubulů nebo polymerace v důsledku změn struktury beta-tubulinu. Je pozoruhodné, že knockoutované myši TUBB4A nevykazují abnormální motorický fenotyp, cerebelární postižení, abnormální myelinizaci ani zkrácenou délku života, což naznačuje, že neurologický fenotyp není způsoben ztrátou TUBB4A, ale spíše je v souladu s nadměrnou expresí TUBB4A. To naznačuje, že TUBB4A není vyžadován vývojově ani pro myelinizaci nebo cerebelární homeostázu. Zdá se tedy, že H-ABC je způsoben toxickým zesílením funkce TUBB4A. nL-TUBB4-001 sníží expresi TUBB4A mRNA a produkci mutantního proteinu.

Studie je naplánována na 24 měsíců. Všechna základní hodnocení budou dokončena den před nebo v den podání injekce, ale před podáním injekce. Bezpečnostní údaje budou shromážděny na začátku a při každé injekční návštěvě. Výsledky účinnosti budou shromažďovány každé 3 měsíce pro primární výsledek a po 6, 12 a 24 měsících nebo 12 a 24 měsících pro sekundární výsledky. Sekundární výsledky budou porovnány s výchozí hodnotou nebo s mírou změn pozorovanou před léčbou.

Primární cíl: Zhodnotit změnu hrubé motorické funkce 24 měsíců po léčbě nL-TUBB4-001 u účastníka s mutací genu TUBB4A. Sekundární cíle: Vyhodnotit změnu ve stravovacích dovednostech 24 měsíců po léčbě podáváním nLTUBB4-001 u účastníka s mutací genu TUBB4A; vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost po léčbě nL-TUBB4-001. Primární cílový bod: Změna od výchozí hodnoty 24 měsíců po podání nL-TUBB4-001 ve skóre na stupnici vývoje GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 a Vineland-3, stejně jako Tardieu Spasticity Scale a PedsQL Family Impact Module. Sekundární cílové parametry: Změna od výchozího stavu 24 měsíců po podání nL-TUBB4-001 v hodnocení krmení a polykání; bezpečnost a snášenlivost.