Estudio de un solo participante de un tratamiento experimental con ASO para la leucodistrofia relacionada con TUBB4A

Este es un estudio intervencionista abierto de un solo participante para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento con oligonucleótidos antisentido con nL-TUBB4-001 en un niño de 4 años con una mutación patógena del gen TUBB4A (c.1163 T>C (p.Met388Thr )). El objetivo del tratamiento para este participante es estabilizar la progresión de la enfermedad y permitir la adquisición de nuevos hitos motores y una mejor alimentación.

La leucodistrofia relacionada con TUBB4A es un trastorno neurodegenerativo poco común causado por variantes patogénicas en TUBB4A, que conduce a un espectro de presentaciones neurológicas. El más grave de ellos, la hipomielinización con atrofia de los ganglios basales y el cerebelo (H-ABC), es un trastorno neurodegenerativo poco común que se inicia típicamente en la primera infancia. Las personas con H-ABC experimentan un deterioro motor progresivo, que incluye afectación piramidal, extrapiramidal, cerebelosa y bulbar, lo que lleva a dificultades con la movilidad funcional, el autocuidado, la articulación y la deglución. Los individuos afectados normalmente también muestran un grado variable de afectación cognitiva, así como convulsiones junto con problemas de visión y audición. La variante más comúnmente reportada es p.Asp249Asn. Se ha demostrado que aquellos con inicio temprano de síntomas (<12 meses de edad) y genotipos distintos de la variante común p.Asp249Asn tienen un retraso en el desarrollo más significativo y menos probabilidades de adquirir hitos del desarrollo. La leucodistrofia relacionada con TUBB4A es un trastorno autosómico dominante causado por una variante patogénica heterocigótica en el gen de tubulina TUBB4A, que normalmente ocurre de novo. Las tubulinas son los componentes básicos de los microtúbulos, que son un componente principal del citoesqueleto neuronal y forman la base estructural de los axones. En H-ABC, se ha descubierto que el fenotipo neural depende del enriquecimiento de la proteína Tubb4a dentro del conjunto de subunidades de beta-tubulina. Además, los ratones knockout para TUBB4A no mostraron un fenotipo motor anormal, afectación cerebelosa, mielinización anormal ni una vida útil más corta, lo que indica que el fenotipo neurológico no es causado por la pérdida de TUBB4A sino que es consistente con la sobreexpresión de TUBB4A, lo que indica que TUBB4A no es necesario en el desarrollo. ni para la mielinización u homeostasis cerebelosa. A pesar de la naturaleza grave y funcionalmente incapacitante de esta enfermedad, no se ha aprobado ningún tratamiento para prevenir, detener o revertir la enfermedad y las estrategias de tratamiento actuales se centran en el manejo de los síntomas. Actualmente no hay ensayos clínicos disponibles para esta afección.

Después de un período inicial de desarrollo relativamente normal, el paciente desarrolló síntomas a los 7 meses de edad. Actualmente tiene diagnósticos de retraso global en el desarrollo, dificultades de alimentación, retraso del crecimiento, nistagmo y espasticidad secundarios a su diagnóstico genético de leucodistrofia/H-ABC relacionada con TUBB4A. Tiene un importante retraso en el desarrollo global y no habla ni camina. Tiene importantes dificultades para alimentarse, lo que le ha provocado un retraso en el crecimiento, y su estado funcional está significativamente limitado por su dificultad para alimentarse. Aunque anteriormente siguió adquiriendo hitos del desarrollo, aunque a un ritmo retrasado, en los últimos meses sus habilidades de desarrollo han comenzado a estabilizarse. Además, ha habido algunas pruebas de una leve regresión en su capacidad para sentarse. Se sabe que la regresión del desarrollo es progresiva en H-ABC y afecta particularmente los sistemas motores y la función bulbar, lo que lleva a un empeoramiento de las dificultades con el movimiento y la alimentación, junto con un deterioro cognitivo y del lenguaje. H-ABC es una enfermedad degenerativa y, por lo tanto, si bien existe la posibilidad de estabilizar el curso de la enfermedad, se cree que algunos aspectos de la neurodegeneración (como la pérdida de neuronas) son irreversibles. En H-ABC, se ha descubierto que el fenotipo neural depende del enriquecimiento de la proteína Tubb4a dentro del conjunto de subunidades de beta-tubulina. Se cree que la alteración de la estabilidad de los microtúbulos o la polimerización debido a cambios en la estructura de la beta-tubulina es la base del H-ABC. En particular, los ratones knockout para TUBB4A no muestran un fenotipo motor anormal, afectación cerebelosa, mielinización anormal ni una vida útil más corta, lo que indica que el fenotipo neurológico no es causado por la pérdida de TUBB4A sino que es consistente con la sobreexpresión de TUBB4A. Esto indica que TUBB4A no es necesario para el desarrollo ni para la mielinización ni para la homeostasis cerebelosa. Por lo tanto, se cree que H-ABC es causado por una ganancia tóxica de función de TUBB4A. nL-TUBB4-001 disminuirá la expresión del ARNm de TUBB4A y la producción de la proteína mutante.

El estudio está previsto para 24 meses. Todas las evaluaciones iniciales se completarán el día anterior o el día de la inyección, pero antes de que se realice la inyección. Los datos de seguridad se recopilarán al inicio y en cada visita de inyección. Los resultados de eficacia se recopilarán cada 3 meses para el resultado primario y a los 6, 12 y 24 meses o a los 12 y 24 meses para los resultados secundarios. Los resultados secundarios se compararán con los valores iniciales o con las tasas de cambio observadas antes del tratamiento.

Objetivo principal: evaluar el cambio en la función motora gruesa 24 meses después del tratamiento con nL-TUBB4-001 en un participante con mutación del gen TUBB4A. Objetivos secundarios: evaluar el cambio en las habilidades alimentarias 24 meses después del tratamiento con la administración de nLTUBB4-001 en un participante con mutación del gen TUBB4A; evaluar la seguridad y tolerabilidad después del tratamiento con nL-TUBB4-001. Criterio de valoración principal: cambio desde el inicio a los 24 meses después de la administración de nL-TUBB4-001 en las puntuaciones de las escalas de evaluación del desarrollo GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 y Vineland-3, así como la espasticidad de Tardieu. Módulo de impacto familiar Scale y PedsQL. Criterios de valoración secundarios: cambio desde el valor inicial a los 24 meses después de la administración de nL-TUBB4-001 en la evaluación de la alimentación y la deglución; seguridad y tolerabilidad.