Исследование с одним участником экспериментального лечения ASO лейкодистрофии, связанной с TUBB4A

Это интервенционное открытое исследование с одним участником для оценки безопасности и эффективности лечения антисмысловыми олигонуклеотидами nL-TUBB4-001 у 4-летнего мальчика с патогенной мутацией гена TUBB4A (c.1163 T>C (p.Met388Thr) )). Целью лечения этого участника является стабилизация прогрессирования заболевания и обеспечение новых двигательных показателей и улучшение питания.

Лейкодистрофия, связанная с TUBB4A, представляет собой редкое нейродегенеративное заболевание, вызванное патогенными вариантами TUBB4A, которое приводит к целому ряду неврологических проявлений. Наиболее тяжелое из них — гипомиелинизация с атрофией базальных ганглиев и мозжечка (H-ABC) — редкое нейродегенеративное заболевание с типичным началом в раннем детстве. У людей с H-ABC наблюдаются прогрессирующие двигательные нарушения, в том числе пирамидные, экстрапирамидные, мозжечковые и бульбарные нарушения, что приводит к трудностям с функциональной подвижностью, самообслуживанием, артикуляцией и глотанием. Пострадавшие люди обычно также демонстрируют различную степень когнитивных нарушений, а также судороги, а также нарушения зрения и слуха. Наиболее часто сообщается о варианте p.Asp249Asn. Было показано, что дети с ранним появлением симптомов (<12 месяцев) и генотипами, отличными от распространенного варианта p.Asp249Asn, имеют более значительную задержку развития с меньшей вероятностью достижения вех развития. Лейкодистрофия, связанная с TUBB4A, представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, вызываемое гетерозиготным патогенным вариантом гена тубулина TUBB4A, обычно возникающее de novo. Тубулины являются строительными блоками микротрубочек, которые являются основным компонентом цитоскелета нейронов и составляют структурную основу аксонов. Было обнаружено, что в H-ABC нейронный фенотип зависит от обогащения белка Tubb4a в пуле субъединиц бета-тубулина. Кроме того, у мышей с нокаутом TUBB4A не наблюдалось аномального двигательного фенотипа, поражения мозжечка, аномальной миелинизации или сокращения продолжительности жизни, что указывает на то, что неврологический фенотип не вызван потерей TUBB4A, а скорее соответствует сверхэкспрессии TUBB4A, что указывает на то, что TUBB4A не требуется для развития. ни для миелинизации, ни для гомеостаза мозжечка. Несмотря на тяжелую и функционально инвалидизирующую природу этого заболевания, не было одобрено никакого лечения для предотвращения, остановки или обращения вспять этого заболевания, и текущие стратегии лечения сосредоточены на устранении симптомов. В настоящее время нет доступных клинических исследований этого состояния.

После начального периода относительно нормального развития у пациента появились симптомы в возрасте 7 месяцев. В настоящее время у него диагностированы глобальная задержка развития, трудности с питанием, задержка прибавки в весе, нистагм и спастичность, вторичные по отношению к его генетическому диагнозу лейкодистрофия, связанная с TUBB4A/H-ABC. У него значительная глобальная задержка развития, он неразговорчив и не ходит. У него серьезные трудности с питанием, что привело к отставанию в развитии, а его функциональный статус значительно ограничен из-за трудностей с питанием. Хотя ранее он продолжал достигать этапов развития, хотя и с задержкой, в последние месяцы его навыки развития начали выходить на плато. Кроме того, были некоторые свидетельства легкой регрессии его способности сидеть. Регресс развития, как известно, прогрессирует при H-ABC, особенно затрагивая двигательные системы и бульбарную функцию, что приводит к ухудшению трудностей с движением и питанием, а также к когнитивным и языковым нарушениям. H-ABC является дегенеративным заболеванием, поэтому, хотя существует возможность стабилизации течения заболевания, некоторые аспекты нейродегенерации (например, потеря нейронов) считаются необратимыми. Было обнаружено, что в H-ABC нейронный фенотип зависит от обогащения белка Tubb4a в пуле субъединиц бета-тубулина. Считается, что нарушение стабильности микротрубочек или полимеризации из-за изменений в структуре бета-тубулина лежит в основе H-ABC. Примечательно, что мыши с нокаутом TUBB4A не демонстрируют аномального двигательного фенотипа, поражения мозжечка, аномальной миелинизации или сокращенной продолжительности жизни, что указывает на то, что неврологический фенотип не вызван потерей TUBB4A, а скорее соответствует сверхэкспрессии TUBB4A. Это указывает на то, что TUBB4A не требуется ни для развития, ни для миелинизации или гомеостаза мозжечка. Таким образом, считается, что H-ABC вызван токсическим усилением функции TUBB4A. nL-TUBB4-001 уменьшит экспрессию мРНК TUBB4A и продукцию мутантного белка.

Исследование рассчитано на 24 месяца. Все исходные оценки будут проводиться за день до инъекции или в день инъекции, но до ее проведения. Данные о безопасности будут собираться на исходном уровне и при каждом посещении инъекции. Результаты эффективности будут собираться каждые 3 месяца для первичного результата и через 6, 12 и 24 месяца или 12 и 24 месяца для вторичных результатов. Вторичные результаты будут сравниваться с исходным уровнем или со скоростью изменений, наблюдавшихся до лечения.

Основная цель: оценить изменение крупной двигательной функции через 24 месяца после лечения nL-TUBB4-001 у участника с мутацией гена TUBB4A. Вторичные цели: оценить изменения в навыках кормления через 24 месяца после лечения введением nLTUBB4-001 у участника с мутацией гена TUBB4A; для оценки безопасности и переносимости лечения nL-TUBB4-001. Первичная конечная точка: изменение по сравнению с исходным уровнем через 24 месяца после введения nL-TUBB4-001 показателей по шкалам оценки развития GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 и Vineland-3, а также спастичности Тардье. Модуль влияния Scale и семейства PedsQL. Вторичные конечные точки: изменение по сравнению с исходным уровнем через 24 месяца после введения nL-TUBB4-001 при оценке кормления и глотания; безопасность и переносимость.