Étude à participant unique d'un traitement expérimental ASO pour la leucodystrophie liée à TUBB4A

Il s'agit d'une étude interventionnelle ouverte à un seul participant visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du traitement par oligonucléotides antisens avec nL-TUBB4-001 chez un garçon de 4 ans porteur d'une mutation pathogène du gène TUBB4A (c.1163 T>C (p.Met388Thr )). L'objectif du traitement pour ce participant est de stabiliser la progression de la maladie et de permettre l'acquisition de nouveaux jalons moteurs et une meilleure alimentation.

La leucodystrophie liée à TUBB4A est une maladie neurodégénérative rare provoquée par des variantes pathogènes de TUBB4A, qui conduit à un spectre de présentations neurologiques. La plus grave d’entre elles, l’hypomyélinisation avec atrophie des noyaux gris centraux et du cervelet (H-ABC), est une maladie neurodégénérative rare qui apparaît typiquement dans la petite enfance. Les personnes atteintes de H-ABC présentent une déficience motrice progressive, notamment une atteinte pyramidale, extrapyramidale, cérébelleuse et bulbaire, entraînant des difficultés de mobilité fonctionnelle, de soins personnels, d'articulation et de déglutition. Les personnes touchées présentent généralement également un degré variable d'implication cognitive ainsi que des convulsions ainsi qu'une déficience visuelle et auditive. La variante la plus fréquemment signalée est p.Asp249Asn. Il a été démontré que les personnes présentant une apparition précoce des symptômes (<12 mois) et des génotypes autres que la variante commune p.Asp249Asn présentent un retard de développement plus important et moins de chances d'acquérir des étapes de développement. La leucodystrophie liée à TUBB4A est une maladie autosomique dominante causée par un variant pathogène hétérozygote du gène de la tubuline TUBB4A, survenant généralement de novo. Les tubulines sont les éléments constitutifs des microtubules, qui constituent un composant principal du cytosquelette neuronal et constituent la base structurelle des axones. Dans H-ABC, le phénotype neural dépend de l'enrichissement en protéine Tubb4a dans le pool de sous-unités bêta-tubuline. De plus, les souris knock-out de TUBB4A n'ont pas présenté de phénotype moteur anormal, d'atteinte cérébelleuse, de myélinisation anormale ni de durée de vie raccourcie, ce qui indique que le phénotype neurologique n'est pas causé par la perte de TUBB4A mais est plutôt cohérent avec une surexpression de TUBB4A, ce qui indique que TUBB4A n'est pas nécessaire au développement. ni pour la myélinisation ou l'homéostasie cérébelleuse. Malgré la nature grave et fonctionnellement invalidante de cette maladie, aucun traitement visant à prévenir, arrêter ou inverser la maladie n'a été approuvé pour ce trouble et les stratégies de traitement actuelles se concentrent sur la gestion des symptômes. Il n’existe actuellement aucun essai clinique disponible pour cette maladie.

Après une première période de développement relativement normal, le patient a développé des symptômes à l'âge de 7 mois. Il porte actuellement des diagnostics de retard de développement global, de difficultés d'alimentation, de retard de croissance, de nystagmus et de spasticité secondaires à son diagnostic génétique de leucodystrophie/H-ABC liée à TUBB4A. Il présente un retard de développement global important et est non verbal et non ambulatoire. Il a d'importantes difficultés à s'alimenter qui ont conduit à un retard de croissance, et son état fonctionnel est considérablement limité par ses difficultés à s'alimenter. Bien qu'il ait auparavant continué à franchir des étapes de développement, quoique à un rythme plus lent, ses compétences en matière de développement ont commencé à plafonner au cours des derniers mois. De plus, il y a eu des preuves d’une légère régression de sa capacité à s’asseoir. On sait que la régression développementale est progressive dans H-ABC, affectant particulièrement les systèmes moteurs et la fonction bulbaire, entraînant une aggravation des difficultés de mouvement et d'alimentation ainsi que des troubles cognitifs et du langage. H-ABC est une maladie dégénérative et, même s’il est possible de stabiliser l’évolution de la maladie, certains aspects de la neurodégénérescence (comme la perte de neurones) sont considérés comme irréversibles. Dans H-ABC, le phénotype neural dépend de l'enrichissement en protéine Tubb4a dans le pool de sous-unités bêta-tubuline. On pense qu’une altération de la stabilité ou de la polymérisation des microtubules due à des modifications de la structure de la bêta-tubuline est à l’origine de H-ABC. Notamment, les souris knock-out de TUBB4A ne présentent pas de phénotype moteur anormal, d'implication cérébelleuse, de myélinisation anormale ni de durée de vie raccourcie, ce qui indique que le phénotype neurologique n'est pas causé par la perte de TUBB4A mais est plutôt cohérent avec une surexpression de TUBB4A. Cela indique que TUBB4A n'est pas nécessaire au développement ni à la myélinisation ou à l'homéostasie cérébelleuse. Ainsi, H-ABC semble être causé par un gain toxique de fonction de TUBB4A. nL-TUBB4-001 diminuera l’expression de l’ARNm de TUBB4A et la production de la protéine mutante.

L'étude est prévue pour 24 mois. Toutes les évaluations de base seront effectuées la veille ou le jour de l'injection, mais avant que l'injection ne soit effectuée. Les données de sécurité seront collectées au départ et à chaque visite d'injection. Les résultats d'efficacité seront collectés tous les 3 mois pour le résultat principal et à 6, 12 et 24 mois ou 12 et 24 mois pour les résultats secondaires. Les résultats secondaires seront comparés à la ligne de base ou aux taux de changement observés avant le traitement.

Objectif principal : évaluer l'évolution de la fonction motrice globale 24 mois après le traitement par nL-TUBB4-001 chez un participant porteur d'une mutation du gène TUBB4A. Objectifs secondaires : Évaluer le changement dans les compétences alimentaires 24 mois après le traitement par l'administration de nLTUBB4-001 chez un participant porteur d'une mutation du gène TUBB4A ; pour évaluer la sécurité et la tolérabilité après un traitement par nL-TUBB4-001. Critère d'évaluation principal : évolution par rapport à la valeur initiale 24 mois après l'administration du nL-TUBB4-001 des scores sur les échelles d'évaluation du développement GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 et Vineland-3, ainsi que sur l'échelle de spasticité de Tardieu. Module d'impact de la famille Scale et PedsQL. Critères d'évaluation secondaires : changement par rapport à la valeur initiale 24 mois après l'administration de nL-TUBB4-001 dans l'évaluation de l'alimentation et de la déglutition ; sécurité et tolérance.