Egy résztvevős vizsgálat a TUBB4A-val kapcsolatos leukodystrophia kísérleti ASO-kezeléséről

Ez egy intervenciós, nyílt elrendezésű, egy résztvevős vizsgálat az nL-TUBB4-001 antiszensz oligonukleotidos kezelés biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére patogén TUBB4A génmutációval (c.1163 T>C (p.Met388Thr) rendelkező 4 éves fiúban. )). Ennek a résztvevőnek a kezelés célja a betegség progressziójának stabilizálása, valamint új motoros mérföldkövek megszerzése és a táplálás javítása.

A TUBB4A-val kapcsolatos leukodystrophia egy ritka neurodegeneratív rendellenesség, amelyet a TUBB4A patogén variánsai okoznak, és amely neurológiai megnyilvánulások spektrumához vezet. Ezek közül a legsúlyosabb, a bazális ganglionok és kisagy atrófiájával járó hipomielinizáció (H-ABC) egy ritka neurodegeneratív rendellenesség, amely jellemzően kora gyermekkorban kezdődik. A H-ABC-vel rendelkező egyének progresszív motoros károsodást tapasztalnak, beleértve a piramis, extrapiramidális, kisagyi és bulbáris érintettséget, ami a funkcionális mobilitás, az önellátás, az artikuláció és a nyelés nehézségeit okozza. Az érintett egyének általában változó mértékű kognitív érintettséget, valamint görcsrohamokat, valamint látás- és halláskárosodást is mutatnak. A leggyakrabban jelentett változat a p.Asp249Asn. Kimutatták, hogy azoknál, akiknél a tünetek korán jelentkeztek (<12 hónapos koruk) és a szokásos p.Asp249Asn variánstól eltérő genotípusúak, jelentősebb a fejlődési késleltetésük, és kisebb a valószínűsége a fejlődési mérföldkövek megszerzésének. A TUBB4A-val kapcsolatos leukodystrophia egy autoszomális domináns rendellenesség, amelyet a TUBB4A tubulin gén heterozigóta patogén variánsa okoz, és jellemzően de novo fordul elő. A tubulinok a mikrotubulusok építőkövei, amelyek a neuronális citoszkeleton fő alkotóelemei, és az axonok szerkezeti alapját képezik. A H-ABC-ben a neurális fenotípusról azt találták, hogy a Tubb4a fehérje dúsításától függ a béta-tubulin alegységek készletében. Ezenkívül a TUBB4A knockout egerek nem mutattak rendellenes motoros fenotípust, kisagyi érintettséget, kóros mielinizációt, sem pedig lerövidült élettartamot, ami azt jelzi, hogy a neurológiai fenotípust nem a TUBB4A elvesztése okozza, hanem inkább összhangban van a TUBB4A túlzott expressziójával, ami azt jelzi, hogy a TUBB4A nem szükséges a TUBB4A fejlődéséhez. sem myelinizációra vagy kisagyi homeosztázisra. A betegség súlyos és funkcionálisan fogyatékos természete ellenére a betegség megelőzésére, megállítására vagy visszafordítására semmilyen kezelést nem hagytak jóvá, és a jelenlegi kezelési stratégiák a tünetek kezelésére összpontosítanak. Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatok erre az állapotra.

A kezdeti viszonylag normális fejlődési periódus után a betegnél 7 hónapos korban jelentkeztek a tünetek. Jelenleg a TUBB4A-val összefüggő leukodystrophia/H-ABC genetikai diagnózisa miatti globális fejlődési késleltetést, táplálkozási nehézségeket, szaporodási kudarcot, nystagmust és spaszticitást diagnosztizáltak nála. Jelentős globális fejlődési késéssel rendelkezik, nem verbális és nem járóképes. Jelentős táplálkozási nehézségei vannak, ami kudarchoz vezetett, és funkcionális állapotát jelentősen korlátozza táplálkozási nehézségei. Bár korábban – bár késleltetett ütemben – folytatta a fejlődési mérföldkövek megszerzését, az elmúlt hónapokban fejlődési készségei elkezdtek fennakadni. Ezen túlmenően ülőképességének enyhe visszafejlődéséről is van bizonyíték. Ismeretes, hogy a fejlődési regresszió progresszív a H-ABC-ben, különösen hatással van a motoros rendszerre és a bulbáris funkcióra, ami a mozgás és a táplálkozási nehézségek súlyosbodásához, valamint a kognitív és nyelvi károsodáshoz vezet. A H-ABC degeneratív betegség, és így bár lehetőség van a betegség lefolyásának stabilizálására, a neurodegeneráció egyes aspektusai (például az idegsejtek elvesztése) visszafordíthatatlanok. A H-ABC-ben a neurális fenotípusról azt találták, hogy a Tubb4a fehérje dúsításától függ a béta-tubulin alegységek készletében. A béta-tubulin szerkezetében bekövetkezett változások miatt a mikrotubulusok stabilitásának vagy polimerizációjának károsodása állhat a H-ABC hátterében. Nevezetesen, a TUBB4A knockout egerek nem mutatnak rendellenes motoros fenotípust, kisagyi érintettséget, kóros mielinizációt, sem pedig rövidebb élettartamot, ami arra utal, hogy a neurológiai fenotípust nem a TUBB4A elvesztése okozza, hanem inkább összhangban van a TUBB4A túlzott expressziójával. Ez azt jelzi, hogy a TUBB4A nem szükséges a fejlődéshez, sem a mielinizációhoz vagy a cerebelláris homeosztázishoz. Így a H-ABC-t a TUBB4A toxikus funkciónövekedése okozza. Az nL-TUBB4-001 csökkenti a TUBB4A mRNS expresszióját és a mutáns fehérje termelődését.

A vizsgálatot 24 hónapra tervezik. Az összes kiindulási értékelést az injekció beadása előtti napon vagy napján, de az injekció beadása előtt kell elvégezni. A biztonsági adatokat a kiinduláskor és minden injekciós vizit alkalmával gyűjtik. A hatékonysági eredményeket az elsődleges eredmény esetében 3 havonta, a másodlagos eredmények esetében pedig 6, 12 és 24 havonta, illetve 12 és 24 havonta gyűjtik össze. A másodlagos eredményeket összehasonlítják a kiindulási értékkel vagy a kezelés előtt megfigyelt változás mértékével.

Elsődleges cél: A TUBB4A génmutációban szenvedő résztvevőben az nL-TUBB4-001 kezelés után 24 hónappal a motoros funkció változásának felmérése. Másodlagos célok: Az etetési készségek változásának értékelése 24 hónappal az nLTUBB4-001 kezelés után egy TUBB4A génmutációval rendelkező résztvevőnél; az nL-TUBB4-001 kezelést követő biztonságosság és tolerálhatóság értékelésére. Elsődleges végpont: Változás a kiindulási értékhez képest 24 hónappal az nL-TUBB4-001 beadása után a GMFM-88, HINE-1, HINE-2, Bayley-4 és Vineland-3 fejlődésértékelési skálák pontszámaiban, valamint a Tardieu-spaszticitásban Scale és PedsQL család hatásmodul. Másodlagos végpontok: Változás a kiindulási értékhez képest az nL-TUBB4-001 beadása után 24 hónappal az etetés és a nyelés értékelésében; biztonság és tolerálhatóság.