Yhden osallistujan tutkimus TUBB4A:han liittyvän leukodystrofian kokeellisesta ASO-hoidosta

Tämä on avoin yhden osallistujan interventiotutkimus, jossa arvioidaan antisense-oligonukleotidihoidon turvallisuutta ja tehoa nL-TUBB4-001:llä 4-vuotiaalla pojalla, jolla on patogeeninen TUBB4A-geenimutaatio (c.1163 T>C (p.Met388Thr). )). Tämän osallistujan hoidon tavoitteena on vakauttaa taudin etenemistä ja mahdollistaa uusien motoristen virstanpylväiden hankkiminen ja ruokinnan parantaminen.

TUBB4A:han liittyvä leukodystrofia on harvinainen neurodegeneratiivinen sairaus, jonka aiheuttavat TUBB4A:n patogeeniset variantit ja joka johtaa monenlaisiin neurologisiin oireisiin. Vakavin näistä, hypomyelinaatio ja tyviganglioiden ja pikkuaivojen atrofia (H-ABC), on harvinainen hermostoa rappeuttava sairaus, joka alkaa tyypillisesti varhaislapsuudessa. H-ABC:tä sairastavilla henkilöillä on progressiivista motorista vajaatoimintaa, mukaan lukien pyramidaali-, ekstrapyramidaali-, pikkuaivo- ja sipulivamma, mikä johtaa toiminnalliseen liikkuvuuteen, itsehoitoon, artikulaatioon ja nielemiseen. Sairastuneilla yksilöillä on tyypillisesti myös vaihtelevaasteinen kognitiivinen osallistuminen sekä kohtaukset sekä näkö- ja kuulovaurio. Yleisimmin raportoitu variantti on p.Asp249Asn. Niillä, joilla oireet alkavat varhain (alle 12 kuukauden iässä) ja joilla on muita genotyyppejä kuin yleinen p.Asp249Asn-variantti, on osoitettu olevan merkittävämpi kehityksen viivästyminen ja vähemmän todennäköistä saada kehitysvaiheita. TUBB4A:han liittyvä leukodystrofia on autosomaalinen hallitseva sairaus, jonka aiheuttaa tubuliinigeenin TUBB4A heterotsygoottinen patogeeninen variantti ja joka esiintyy tyypillisesti de novo. Tubuliinit ovat mikrotubulusten rakennuspalikoita, jotka ovat hermosolujen sytoskeleton pääkomponentti ja muodostavat aksonien rakenteellisen perustan. H-ABC:ssä hermoston fenotyypin on havaittu olevan riippuvainen Tubb4a-proteiinin rikastumisesta beetatubuliinialayksiköiden poolissa. Lisäksi TUBB4A-poistohiirillä ei ollut epänormaalia motorista fenotyyppiä, pikkuaivojen osallistumista, epänormaalia myelinaatiota eikä lyhentynyttä elinikää, mikä osoitti, että neurologinen fenotyyppi ei johdu TUBB4A:n häviämisestä, vaan se on pikemminkin yhdenmukainen TUBB4A:n yli-ilmentymisen kanssa, mikä osoittaa, että TUBB4A:n kehitystä ei tarvita. eikä myelinaatiolle tai pikkuaivojen homeostaasille. Huolimatta tämän taudin vakavasta ja toimintakyvyttömästä luonteesta, tälle häiriölle ei ole hyväksytty hoitoa taudin ehkäisemiseksi, pysäyttämiseksi tai kääntämiseksi, ja nykyiset hoitostrategiat keskittyvät oireiden hallintaan. Tällä hetkellä ei ole saatavilla kliinisiä tutkimuksia tälle sairaudelle.

Alkuvaiheen suhteellisen normaalin kehityksen jälkeen potilaalle kehittyi oireita 7 kuukauden iässä. Hänellä on tällä hetkellä diagnosoitu globaali kehitysviive, ruokintavaikeudet, menestymisen epäonnistuminen, nystagmus ja spastisuus, jotka johtuvat hänen geneettisestä diagnoosistaan ​​TUBB4A:han liittyvästä leukodystrofiasta/H-ABC:stä. Hänellä on merkittävä globaali kehitysviive ja hän on ei-verbaalinen ja ei-ambulatorinen. Hänellä on merkittävät ruokintavaikeudet, jotka ovat johtaneet epäonnistumiseen menestymiseen, ja hänen toiminnallista tilaansa rajoittavat merkittävästi hänen ruokintavaikeutensa. Vaikka hän on aiemminkin jatkanut kehityksen virstanpylväiden hankkimista, vaikkakin viiveellä, viime kuukausina hänen kehitystaitonsa ovat alkaneet tasaantua. Lisäksi on ollut todisteita lievästä regressiosta hänen istumakyvyssään. Kehityksen regression tiedetään olevan progressiivinen H-ABC:ssa, mikä vaikuttaa erityisesti motorisiin järjestelmiin ja sipulitoimintoihin, mikä johtaa liikkumis- ja ruokintavaikeuksien pahenemiseen sekä kognitiivisiin ja kielen heikkenemiseen. H-ABC on rappeuttava sairaus, ja vaikka onkin mahdollista stabiloida taudin kulkua, joidenkin hermosolujen rappeutumisen osien (kuten hermosolujen katoamisen) uskotaan olevan peruuttamattomia. H-ABC:ssä hermoston fenotyypin on havaittu olevan riippuvainen Tubb4a-proteiinin rikastumisesta beetatubuliinialayksiköiden poolissa. Beeta-tubuliinin rakenteen muutoksista johtuvan mikrotubulusten stabiilisuuden tai polymeroinnin heikkenemisen uskotaan olevan H-ABC:n taustalla. Erityisesti TUBB4A-poistohiirillä ei ole epänormaalia motorista fenotyyppiä, pikkuaivojen osallistumista, epänormaalia myelinaatiota eikä lyhentynyttä elinikää, mikä osoittaa, että neurologinen fenotyyppi ei johdu TUBB4A:n häviämisestä, vaan se on pikemminkin yhdenmukainen TUBB4A:n yli-ilmentymisen kanssa. Tämä osoittaa, että TUBB4A:ta ei vaadita kehitykseen eikä myelinaatioon tai pikkuaivojen homeostaasiin. Siten H-ABC:n katsotaan johtuvan TUBB4A:n myrkyllisestä toiminnan lisääntymisestä. nL-TUBB4-001 vähentää TUBB4A-mRNA:n ilmentymistä ja mutanttiproteiinin tuotantoa.

Tutkimuksen kesto on 24 kuukautta. Kaikki lähtötilanteen arvioinnit suoritetaan päivää ennen injektiota tai päivää ennen injektiota, mutta ennen injektion antamista. Turvallisuustiedot kerätään lähtötilanteessa ja jokaisella injektiokäynnillä. Tehokkuustulokset kerätään 3 kuukauden välein ensisijaisen tuloksen osalta ja 6, 12 ja 24 kuukauden välein tai 12 ja 24 kuukauden välein toissijaisten tulosten osalta. Toissijaisia ​​tuloksia verrataan lähtötasoon tai ennen hoitoa havaittuun muutosnopeuteen.

Ensisijainen tavoite: Arvioida motorisen toiminnan muutos 24 kuukautta nL-TUBB4-001-hoidon jälkeen osallistujalla, jolla on TUBB4A-geenimutaatio. Toissijaiset tavoitteet: Arvioida ruokintataitojen muutosta 24 kuukautta nLTUBB4-001-hoidon jälkeen osallistujalla, jolla on TUBB4A-geenimutaatio; turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi nL-TUBB4-001-hoidon jälkeen. Ensisijainen päätepiste: Muutos lähtötilanteesta 24 kuukauden kuluttua nL-TUBB4-001:n annosta GMFM-88-, HINE-1-, HINE-2-, Bayley-4- ja Vineland-3-kehityksen arviointiasteikkojen pisteissä sekä Tardieun spastisuus Scale ja PedsQL Family Impact Module. Toissijaiset päätetapahtumat: Muutos lähtötasosta 24 kuukauden kohdalla nL-TUBB4-001:n annon jälkeen ruokinnan ja nielemisen arvioinnissa; turvallisuutta ja siedettävyyttä.