DFP-10917 联合 Venetoclax 治疗复发或难治性急性髓系白血病的 I/II 期研究
研究概览
详细说明
本研究是一项 I/II 期开放标签试验，探索剂量和扩展队列，以评估 DFP-10917 联合 Venetoclax 治疗复发或难治性急性髓系白血病 (AML) 患者的安全性和初步疗效。 DFP-10917 将从第 1 天开始进行 14 天的连续静脉输注，然后在每个 28 天的周期中休息 14 天。 这将与 Venetoclax 同时进行，在剂量增加阶段（第 1 天和第 2 天分别为 100 mg 和 200 mg）后口服 400 mg 剂量，持续 14 天。
在第一阶段，DFP-10917的起始剂量为4毫克/平方米/天，与400毫克venetoclax同时给药，每天一次，持续14天（剂量水平1）。 数据监测委员会 (DMC) 将在三名患者以该剂量水平入组且最后一名患者完成 4 周安全评估期（即联合治疗方案的一个周期）后评估剂量限制毒性 (DLT)。 在剂量水平 1 时（4 毫克/平方米/天的 DFP-10917 与每日 400 毫克维奈托克，持续 14 天），如果三名患者均未经历 DLT，该研究将在此剂量水平另外招募三名患者，以确认组合的安全性和耐受性。 如果三分之一的患者经历了 DLT，则最多可以招募另外三名患者。 如果六分之一或更少的治疗患者在剂量水平 1 下经历 DLT，则该剂量将被宣布为推荐的 II 期剂量 (RP2D) 并用于 II 期扩展队列。 如果在剂量水平 1 的三到六名患者中，有两名或更多患者经历了 DLT，则研究将继续以剂量水平 1 入组（4 mg/m²/天的 DFP-10917，持续 14 天，同时每天服用 400 mg 维奈托克）每个 28 天周期中的 10 天）以确定剂量水平 -1 的安全性和耐受性。 仅当在第一个周期中给予所有预定剂量的 DFP-10917 和至少 80% 的维奈托克剂量时，在第 1 周期期间停止治疗但未经历 DLT 的患者才被认为可进行安全评估。 一旦确定了 DFP-10917 与 Venetoclax 组合的 RP2D，扩展队列将开始入组以评估该组合的抗白血病功效。 将采用西蒙的两阶段最小-最大设计，预计最多有 17 名患者参与。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Scott Frank
- 电话号码：+81 362311278
- 邮箱：sfrank1206@delta-flypharma.co.jp
学习地点
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California
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Orange、California、美国、92868
- 招聘中
- UCI Chao Family Comprehensive Cancer Center
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接触：
- Kiran Naqvi, MD, MPH
- 电话号码：714-456-8000
- 邮箱：knaqvi1@hs.uci.edu
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首席研究员：
- Kiran Naqvi, MD, MPH
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157
- 招聘中
- Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center
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首席研究员：
- Timothy Pardee
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接触：
- Timothy Pardee, MD
- 电话号码：336-716-5847
- 邮箱：tspardee@wakehealth.edu
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Vermont
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Burlington、Vermont、美国、05401
- 招聘中
- University of Vermont Cancer Center
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首席研究员：
- Diego Adrianzen Herrer
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接触：
- Diego Adrianzen Herrera, MD
- 电话号码：802-656-2021
- 邮箱：dadrianz@med.uvm.edu
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22911
- 招聘中
- University of Virginia Cancer Center
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首席研究员：
- Michael Keng
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接触：
- Michael Keng, MD
- 电话号码：434-424-1505
- 邮箱：mk2pv@uvahealth.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书并有能力遵守协议要求。
- 根据世界卫生组织分类，经组织学或病理学确诊为急性髓性白血病，在最多 2 种可能包括强化化疗（例如“7+3”阿糖胞苷和柔红霉素）的先前诱导方案后复发或难以治疗，表观遗传治疗（即阿扎胞苷或地西他滨加/不加维奈托克）或靶向治疗（例如 FLT-3、IDH 1/2、BCL-2、单克隆抗体）。
（复发定义为首次完全缓解或完全缓解但血液学恢复不完全后 90 天至 24 个月内再次出现骨髓中≥5% 的白血病原始细胞或外周血中≥1% 的原始细胞。 难治性急性髓性白血病定义为开始强化诱导治疗（最多2个诱导周期）后≥28天的持续性疾病，或首次完全缓解或完全缓解但血液学恢复不完全后<90天的复发。 接受低甲基化剂诱导的患者的难治性疾病定义为在至少 2 个周期的表观遗传治疗后未达到缓解且骨髓母细胞状态未降低）。
充分的器官功能由以下实验室值定义：
- 肌酐清除率 >30 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 方法），
- 血清总胆红素<1.5×正常上限，除非由于吉尔伯特综合征、白血病器官受累、溶血或被认为是定期输血的影响，
- 丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶<3×正常上限，除非由于白血病器官受累。
- 东部肿瘤合作组表现状态为 0、1 或 2)。
- 预计预期寿命≥12周。
有生育能力的女性患者必须：
- 在开始研究治疗之前，血清或尿液妊娠试验呈阴性。
- 同意在研究治疗期间以及最后一次给药后 3 个月内使用至少 1 种高效避孕方法。
- 具有生育潜力的女性伴侣的男性患者必须 - 同意在研究治疗期间以及最后一次给药后至少 3 个月内使用至少 1 种高效避孕措施。
排除标准：
- 先前化疗引起的任何 > 1 级持续性临床显着毒性。
- 白血病原始细胞计数 >25 × 109/L。 羟基脲可以控制白细胞增多。
- 已知人类免疫缺陷病毒或活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎感染史。
- 患者在签署同意书时正在接受积极治疗的合并恶性肿瘤。 患有经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、经过充分治疗的原位癌（例如宫颈癌）、接受辅助内分泌治疗的乳腺癌或未接受激素治疗以外的积极全身治疗的前列腺癌的患者，无论诊断时间如何，均可入组，经医疗监测批准。
- 已知白血病累及中枢神经系统。 如果中枢神经系统白血病得到控制并且在整个研究过程中可以继续鞘内治疗，则先前诊断出的中枢神经系统白血病患者符合资格。
- 急性早幼粒细胞白血病的诊断。
- 既往接受过抗癌治疗，包括化疗、放疗或其他研究性治疗，包括在研究治疗第一天后 14 天内或在研究治疗首次给药前 5 个半衰期内接受过靶向小分子药物。 请注意，每天 3 天最多可使用 5 克羟基脲，以减少升高的白细胞 (WBC) 计数。
- 在超过 1 种既往治疗方案中暴露于 Venetoclax。
- 在首次服用研究药物之前 14 天内曾接触过用于抗肿瘤目的的生物制剂（例如单克隆抗体）。
- 既往接受过造血干细胞移植。
- 吸收不良综合征或其他妨碍肠内给药途径的病症。
- 怀孕或哺乳期。
- 活动性不受控制的全身感染（病毒、细菌或真菌）。
- 持续使用强或中度 CYP3A 抑制剂或 CYP3A 诱导剂、P-gp 抑制剂或窄治疗指数 P-gp 底物进行治疗，且在开始 Venetoclax 给药前至少 1 周不能停止治疗，不包括抗真菌预防。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：DFP-10917 + Venetoclax 14 天
DFP-10917 4 mg/m^2/天，含 venetoclax 400 mg，每天一次，持续 14 天
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DFP-10917 4 mg/m^2/天，连续 14 天静脉输注，然后在每个 28 天周期中休息 14 天。
Venetoclax 400 mg，每天一次，持续 10-14 天，然后在每个 28 天周期中休息 14 天。
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实验性的：DFP-10917 + Venetoclax 10 天
DFP-10917 4 mg/m^2/天，含 venetoclax 400 mg，每天一次，持续 10 天
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DFP-10917 4 mg/m^2/天，连续 14 天静脉输注，然后在每个 28 天周期中休息 14 天。
Venetoclax 400 mg，每天一次，持续 10-14 天，然后在每个 28 天周期中休息 14 天。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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通过 CTCAE v5.0 评估出现剂量限制性毒性的患者数量。
大体时间：从治疗第一天开始直至治疗完成后30天。
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从治疗第一天开始直至治疗完成后30天。
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通过 CTCAE v5.0 评估出现治疗相关不良事件的患者数量。
大体时间：研究治疗的前 28 天（第 1 周期）。
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研究治疗的前 28 天（第 1 周期）。
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DFP-10917 与 Venetoclax 联合使用的推荐 2 期剂量（在安全评估期间，6 名患者中<2 名出现剂量限制性毒性的剂量）。
大体时间：研究治疗的前 28 天（第 1 周期）。
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研究治疗的前 28 天（第 1 周期）。
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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达到完全缓解的患者比例。
大体时间：从研究治疗开始到首次有记录的进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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从研究治疗开始到首次有记录的进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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达到完全缓解或完全缓解但血液学恢复不完全的患者比例。
大体时间：从研究治疗开始到首次有记录的进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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从研究治疗开始到首次有记录的进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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达到完全缓解或完全缓解但血液学不完全恢复以及形态学无白血病状态的患者比例。
大体时间：从研究治疗开始到首次有记录的进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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从研究治疗开始到首次有记录的进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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总体生存率。
大体时间：从研究治疗开始到全因死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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从研究治疗开始到全因死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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无进展生存。
大体时间：从研究治疗开始到首次有记录的进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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从研究治疗开始到首次有记录的进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准），评估时间长达 100 个月。
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DFP-10917 的最大浓度。
大体时间：研究治疗的前 15 天。
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研究治疗的前 15 天。
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DFP-10917 曲线下的面积。
大体时间：研究治疗的前 15 天。
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研究治疗的前 15 天。
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
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DFP-10917 的分发量。
大体时间：研究治疗的前 15 天。
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研究治疗的前 15 天。
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DFP-10917 清仓。
大体时间：研究治疗的前 15 天。
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研究治疗的前 15 天。
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Venetoclax 达到最大浓度的时间。
大体时间：研究治疗的前 15 天。
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研究治疗的前 15 天。
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Venetoclax 的最大浓度。
大体时间：研究治疗的前 15 天。
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研究治疗的前 15 天。
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Venetoclax 的消除半衰期。
大体时间：研究治疗的前 15 天。
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研究治疗的前 15 天。
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Venetoclax 曲线下的面积。
大体时间：研究治疗的前 15 天。
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研究治疗的前 15 天。
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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