EF-39 PANOVA-4：肿瘤治疗领域联合 Atezolizumab、吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇作为转移性胰腺导管腺癌一线治疗的研究

纳入标准：

1. 签署研究方案的知情同意书。
2. 签署知情同意书时年满 18 岁。
3. ECOG表现状态为0-1。
4. 组织学或细胞学证实的转移性胰腺导管腺癌的从头诊断。
5. 既往未接受过 PDAC 治疗。
6. 预期寿命等于或大于3个月。
7. 腹部可测量的疾病，如 RECIST v1.1 所定义。

8. 优选地，肿瘤可用于组织收集。 强烈鼓励同意提供血液和肿瘤组织用于探索性研究。 不能或不愿意为探索性研究提供组织或血液的患者不排除在研究之外。

   • 如果有肿瘤组织，应事先提交石蜡块中的福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（首选）或大约 10-15 张包含未染色、新切割的连续切片的载玻片以及相关的病理报告。研究治疗开始。
   • 如果没有上述 FFPE 标本，任何类型的标本（包括细针抽吸、细胞沉淀标本 [例如，胸腔积液] 和灌洗样本）也是可接受的。 该标本应附有相关的病理报告。
   • 如上所述，如果无法获得肿瘤组织（例如，由于先前的诊断测试而耗尽），患者仍然符合资格。
9. 服从并由研究者指派接受吉西他滨和纳布紫杉醇治疗。

10. 在开始研究治疗前 14 天内获得足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义：

    1. 在开始研究治疗前 14 天内，ANC ≥ 1.5 X 109/L (1500/μL)，无粒细胞集落刺激因子支持。
    2. 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 X 109/L (500/μL)。
    3. 白细胞计数≥2.5x109/L（2500/μL）。
    4. 未输血时血小板计数 ≥ 100 X 109/L (100,000/μL)。
    5. 血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL)。 患者可以接受输血以满足该标准。

    6. AST、ALT 和 ALP ≤ 2.5 X 正常上限 (ULN)，但以下情况除外：

       • 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 X ULN。 有肝或骨转移记录的患者：ALP ≤ 5 X ULN。

    7. 总胆红素 ≤ 1.5 X ULN，但以下情况除外：

       • 已知患有吉尔伯特病的患者：总胆红素≤ 3 X ULN。

    8. 肌酐 ≤ 1.5 X ULN。
    9. 白蛋白≥25克/升（2.5克/分升）。
    10. 对于未接受抗凝治疗的患者：INR/PT 或 aPTT/PTT ≤ 1.5 X ULN。
11. 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝方案。
12. 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性

13. 筛查时乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 检测呈阳性，或筛查时 HBsAb 呈阴性并伴有以下任一情况：

    • 乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阴性
    • 总 HBcAb 检测呈阳性，随后乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 检测呈阴性（根据当地实验室定义）。 HBsAg 检测阴性、HBsAb 检测阴性、总 HBcAb 检测阳性的患者必须进行 HBV DNA 检测。
14. 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或 HCV 抗体检测呈阳性，随后筛查时 HCVRNA 检测呈阴性 对于 HCV 抗体检测呈阳性的患者，必须进行 HCV RNA 检测

15. 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献卵子，定义如下：

    • 女性在治疗期间、最后一次阿替利珠单抗给药后 5 个月、最后一次吉西他滨给药后 6 个月以及最后一次给药后 6 个月内必须保持禁欲或使用每年失败率 <1% 的避孕方法白蛋白结合型紫杉醇。 女性必须避免在同一时期捐献卵子。
    • 如果女性在初潮后、尚未达到绝经后状态（闭经连续 ≥12 个月且除绝经外没有明确原因），并且不会因手术而永久不孕（即绝经），则被认为具有生育潜力。 切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如苗勒氏管发育不全）。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或法规进行调整。
    • 每年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
    • 应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法或排卵后法）和停药并不是充分的避孕方法。 如果当地指南或法规有要求，当地认可的适当避孕方法以及有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中予以描述。
    • 所有有能力怀孕的患者必须在开始研究治疗前 72 小时内进行妊娠测试，结果为阴性。

16. 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐献精子，定义如下：

    对于未怀孕的有生育能力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套加上其他避孕方法，在治疗期间和最终剂量后 6 个月内，每年的失败率<1%吉西他滨和最后一剂白蛋白结合型紫杉醇后持续 6 个月。 男性必须避免在同一时期捐献精子。

    对于怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间、最后一剂吉西他滨后 6 个月内和最后一剂白蛋白结合型紫杉醇后 6 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。

    应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式来评估禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状测温法或排卵后法）和停药并不是充分的避孕方法。 如果当地指南或法规有要求，当地认可的适当避孕方法以及有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中予以描述。

17. 能够独立或在护理人员的帮助下操作 NovoTTF-200T 设备。

排除标准：

1. 有症状、未经治疗或进展中的中枢神经系统 (CNS) 转移。

   接受过中枢神经系统病变治疗的无症状患者符合资格，前提是满足以下所有标准：

   • 患者无颅内出血或脊髓出血病史。
   • 患者在开始研究治疗前7天内未接受过立体定向放射治疗，在开始研究治疗前14天内未接受过全脑放射治疗，或在开始研究治疗前28天内未接受过神经外科切除术。
   • 患者不需要持续使用皮质类固醇来治疗中枢神经系统疾病。
   • 允许使用稳定剂量的抗惊厥治疗。
2. 有软脑膜疾病史。

3. 不受控制的肿瘤相关疼痛

   • 需要止痛药的患者在进入研究时必须采用稳定的治疗方案。
   • 适合姑息性放疗的症状性病变（例如骨转移或引起神经撞击的转移）应在开始治疗之前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有最低恢复期的要求。 姑息性放疗是允许的，前提是它不会干扰肿瘤靶病灶的评估（例如，待照射的病灶不得是可测量疾病的唯一部位）。
   • 无症状的转移性病变可能会导致功能缺陷或进一步生长的顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在开始治疗之前考虑进行局部治疗。

4. 无法控制的胸腔积液、心包积液或需要引流的腹水（即每月一次以上）。

   • 留置导尿管的患者（例如 PleurX®）是允许的

5. 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙>1.5 mmol/L，钙>12 mg/dL，或校正钙>ULN）

6. 患有自身免疫性疾病或有病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性贫血硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参阅附录 2），但以下情况除外：

   • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并服用稳定剂量的甲状腺替代激素的患者可能有资格参加本研究
   • 采用稳定的胰岛素治疗方案且病情得到控制的 1 型糖尿病患者有资格参加本研究

   • 患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风的患者（例如，皮肤病） 银屑病关节炎患者（银屑病关节炎患者除外）允许满足以下条件：

     • 皮疹必须覆盖 <10% 的体表面积
     • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效局部类固醇
     • 过去 12 个月内没有基础疾病急性恶化，需要使用补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服类固醇治疗

7. 有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎证据。

   允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）。

8. 筛查时或筛查前任何时间人类免疫缺陷 (HIV) 检测呈阳性。
9. 目前针对 HBV 的抗病毒治疗。
10. 活动性结核病。
11. 开始研究治疗前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或研究者认为可能影响患者安全的任何活动性感染。
12. 在开始研究治疗前 4 周内使用减毒活疫苗进行治疗，或在 atezolizumab 治疗期间或在 atezolizumab 最终剂量后 5 个月内预计需要此类疫苗。
13. 先前接受过同种异体干细胞或实体器官移植。
14. 开始研究治疗前 5 年内有恶性肿瘤病史，本研究中正在研究的癌症以及采用预期治疗的转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（例如 5 年 OS 率 > 90%）除外治愈结果，例如经过充分治疗的子宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌。
15. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
16. 开始研究治疗前 3 个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏协会 II 级或以上心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
17. 在开始研究治疗前 28 天内进行过重大外科手术或在研究过程中预计需要进行重大外科手术。 对于在开始研究治疗前 14 天内接受腹腔镜检查（未切除）PDAC 的患者。
18. 任何其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现禁忌使用研究药物或设备，可能会影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险。
19. 任何可能损害患者理解或遵守研究要求或提供同意的能力的精神疾病史。
20. 除吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇之外的同步抗肿瘤治疗。
21. 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗抗体。
22. 在开始研究治疗之前，在药物的 4 周或 5 个半衰期内（以较长者为准）使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 2）进行治疗。

23. 在开始研究治疗前 2 周内接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α] 药物），或预期研究治疗期间需要全身免疫抑制药物，但以下情况除外：

    • 接受急性、低剂量、全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量的全身性免疫抑制剂药物（例如，对比剂过敏而使用 48 小时皮质类固醇）的患者有资格参加该研究。 建议因造影剂过敏而需要使用类固醇的患者接受不使用造影剂的胸部 CT 以及使用钆的腹部和骨盆 MRI。
    • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、吸入或低剂量皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病或哮喘、或低剂量皮质类固醇治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加该研究。
24. 在开始研究治疗前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗或参与另一项具有治疗目的的临床研究。
25. 躯干中植入的电子医疗设备，例如起搏器。
26. 已知对医用粘合剂或水凝胶过敏，或对本研究中使用的一种化疗药物或中国仓鼠卵巢细胞产品生产的生物药品或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏。

27. 在开始研究治疗前 2 周内使用治疗性口服或静脉注射抗生素进行治疗。

    接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究。

28. 怀孕或哺乳期，或打算在研究治疗期间怀孕，或在最后一次阿特珠单抗给药后 5 个月内，或在最后一次吉西他滨给药后 6 个月内，或在最后一次白蛋白结合型紫杉醇给药后 6 个月内，以较晚者为准。
29. 由于医疗、心理、家庭、地理或其他原因而无法遵守协议。
30. 通过行政或法院命令被机构录取。