EF-39 PANOVA-4: Studie av tumörbehandlingsfält samtidigt med Atezolizumab, Gemcitabin och Nab-Paclitaxel som första linjens behandling för metastaserande pankreatiskt duktalt adenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke för studieprotokollet.
2. 18 år och äldre vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.
3. ECOG-prestandastatus på 0-1.
4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad de-novo-diagnos av metastaserande duktalt adenokarcinom i pankreas.
5. Ingen tidigare behandling för PDAC.
6. Förväntad livslängd lika med eller större än 3 månader.
7. Mätbar sjukdom i buken, enligt definition av RECIST v1.1.

8. Företrädesvis tumör tillgänglig för vävnadsinsamling. Samtycke att tillhandahålla blod och tumörvävnad för explorativa studier uppmuntras starkt. Patienter som inte kan eller är ovilliga att tillhandahålla vävnad eller blod för den explorativa studien utesluts inte från studien.

   • Om tumörvävnad är tillgänglig ska ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) tumörprov i ett paraffinblock (föredraget) eller cirka 10-15 objektglas som innehåller ofärgade, nyskurna seriesnitt skickas in tillsammans med en tillhörande patologirapport innan att studera behandlingsstart.
   • Om FFPE-prover som beskrivs ovan inte är tillgängliga, är alla typer av prover (inklusive finnålsaspiration, cellpelletsprover [t.ex. från pleurautgjutning] och sköljprover) också acceptabla. Detta prov ska åtföljas av den tillhörande patologirapporten.
   • Som nämnts ovan, om tumörvävnad inte är tillgänglig (t.ex. utarmad på grund av tidigare diagnostisk testning), är patienter fortfarande berättigade.
9. Mottaglig och tilldelad av utredaren att få behandling med gemcitabin och nab-paklitaxel.

10. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorietestresultat, erhållna inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

    1. ANC ≥ 1,5 X 109/L (1500/μL) utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
    2. Lymfocytantal ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. Antal vita blodkroppar ≥2,5x109/L (2500/ μL).
    4. Trombocytantal ≥ 100 X 109/L (100 000/μL) utan transfusion.
    5. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL). Patienter kan få transfusion för att uppfylla detta kriterium.

    6. AST, ALT och ALP ≤ 2,5 X övre normalgränsen (ULN), med följande undantag:

       • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5 X ULN. Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 X ULN.

    7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN med följande undantag:

       • Patienter med känd Gilberts sjukdom: totalt bilirubin ≤ 3 X ULN.

    8. Kreatinin ≤ 1,5 X ULN.
    9. Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    10. För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: INR/PT eller aPTT/PTT ≤ 1,5 X ULN.
11. För patienter som får terapeutisk antikoagulation: stabil antikoagulationsregim.
12. Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

13. Positivt hepatit B-ytantikroppstest (HBsAb) vid screening, eller negativt HBsAb vid screening åtföljt av något av följande:

    • Negativ total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb)
    • Positivt totalt HBcAb-test följt av ett negativt (enligt lokal laboratoriedefinition) DNA-test för hepatit B-virus (HBV). HBV DNA-testet måste utföras för patienter som har ett negativt HBsAg-test, ett negativt HBsAb-test och ett positivt totalt HBcAb-test.
14. Negativt antikroppstest för hepatit C-virus (HCV) vid screening, eller positivt HCV-antikroppstest följt av ett negativt HCVRNA-test vid screening. HCV RNA-testet måste utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest

15. För kvinnor i fertil ålder: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel och avtal om att avstå från att donera ägg, enligt definitionen nedan:

    • Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden, i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab, i 6 månader efter den sista dosen av gemcitabin och i 6 månader efter den sista dosen av nab-paklitaxel. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period.
    • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte är permanent infertil på grund av operation (dvs. avlägsnande av äggstockar, äggledare och/eller livmoder) eller annan orsak som bestämts av utredaren (t.ex. Müllerian agenesis). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller föreskrifter.
    • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
    • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter, kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av abstinens att beskrivas i det lokala formuläret för informerat samtycke.
    • Alla patienter som kan bli gravida måste ta ett graviditetstest som är negativt inom 72 timmar innan studiebehandlingen påbörjas.

16. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

    Med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte är gravid måste män förbli abstinenta eller använda kondom plus en extra preventivmetod som tillsammans resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen gemcitabin och i 6 månader efter den sista dosen av nab-paklitaxel. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.

    Med en gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 6 månader efter den sista dosen av gemcitabin och i 6 månader efter den sista dosen av nab-paklitaxel för att undvika att embryot exponeras.

    Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel. Om det krävs enligt lokala riktlinjer eller föreskrifter, kommer lokalt erkända adekvata preventivmetoder och information om tillförlitligheten av abstinens att beskrivas i det lokala formuläret för informerat samtycke.

17. Kan använda NovoTTF-200T-enheten självständigt eller med hjälp av en vårdgivare.

Exklusions kriterier:

1. Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser från centrala nervsystemet (CNS).

   Asymtomatiska patienter med behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

   • Patienten har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
   • Patienten har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling, strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling.
   • Patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom.
   • Antikonvulsiv behandling i en stabil dos är tillåten.
2. Historik av leptomeningeal sjukdom.

3. Okontrollerad tumörrelaterad smärta

   • Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas.
   • Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas innan behandlingen påbörjas. Patienterna bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning. Palliativ strålbehandling är tillåten, förutsatt att den inte stör bedömningen av tumörmålskador (t.ex. får lesionen som ska bestrålas inte vara det enda stället för mätbar sjukdom).
   • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastasering som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi, om så är lämpligt, innan behandlingen påbörjas.

4. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver dränering (dvs mer än en gång per månad).

   • Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna

5. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium >1,5 mmol/L, kalcium >12 mg/dL eller korrigerat kalcium >ULN)

6. Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners multipelomatos, Bjöarrés syndrom, Sjöarrés syndrom skleros (se bilaga 2 för en mer omfattande lista över autoimmuna sjukdomar och immunbrister), med följande undantag:

   • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigade till denna studie
   • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinregim är berättigade till denna studie

   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

     • Utslagen måste täcka <10 % av kroppsytan
     • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala steroider
     • Inga akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna som kräver behandling med antingen psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala steroider

7. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet.

   Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.

8. Positivt humant immunbristtest (HIV) vid screening eller när som helst före screening.
9. Nuvarande behandling med antiviral terapi för HBV.
10. Aktiv tuberkulos.
11. Allvarlig infektion inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som, enligt utredarens åsikt, kan påverka patientsäkerheten.
12. Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab.
13. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
14. Malignitetshistoria inom 5 år innan studiebehandlingen påbörjades, med undantag för cancern som undersöks i denna studie och maligniteter med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens > 90 %) som behandlas med en förväntad kurativt resultat, såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, duktalt karcinom in situ eller stadium I livmodercancer.
15. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
16. Signifikant kardiovaskulär sjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina.
17. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före påbörjande av studiebehandling eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång. För patienter som genomgår laparoskopi (utan resektion) för PDAC, inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
18. Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel eller apparat, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer.
19. Historik om något psykiatriskt tillstånd som kan försämra patientens förmåga att förstå eller följa kraven i studien eller att ge samtycke.
20. Samtidig antitumörbehandling utöver gemcitabin och nab-paklitaxel.
21. Tidigare behandling med CD137-agonister eller terapier för blockad av immunkontrollpunkter, inklusive anti-CTLA-4, anti PD-1 och anti PD-L1 terapeutiska antikroppar.
22. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin 2) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre, innan studiebehandlingen påbörjas.

23. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor-α [TNF-α]) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen, med följande undantag:

    • Patienter som fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel eller en engångspulsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastmedelsallergi) är berättigade till studien. Det rekommenderas att patienter som behöver använda steroider för en kontrastmedelsallergi kommer att genomgå bröst-CT utan kontrastmedel och mag- och bäcken-MRT med Gadolinium.
    • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), inhalerade eller lågdoskortikosteroider för KOL eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien.
24. Behandling med något annat prövningsmedel eller deltagande i en annan klinisk studie med terapeutisk avsikt inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
25. Implanterbar elektronisk medicinsk utrustning i bålen, såsom pacemakers.
26. Kända allergier mot medicinska lim eller hydrogel, eller mot någon av kemoterapierna som används i denna studie eller bioläkemedel som produceras i äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumab-formuleringen.

27. Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

    Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbation) är berättigade till studien.

28. Gravid eller ammande, eller avser att bli gravid under studiebehandlingen eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab eller inom 6 månader efter den sista dosen gemcitabin eller inom 6 månader efter den sista dosen av nab-paklitaxel, beroende på vilket som är senare .
29. Kan inte följa protokollet av medicinska, psykologiska, familjära, geografiska eller andra skäl.
30. Antagen till institution genom administrativt eller domstolsbeslut.