EF-39 PANOVA-4 : Étude des champs de traitement des tumeurs concomitants avec l'atezolizumab, la gemcitabine et le nab-paclitaxel comme traitement de première intention de l'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé pour le protocole d'étude.
2. 18 ans et plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
3. Statut de performance ECOG de 0-1.
4. Diagnostic de novo confirmé histologiquement ou cytologiquement d'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique.
5. Aucun traitement préalable pour la PDAC.
6. Espérance de vie égale ou supérieure à 3 mois.
7. Maladie mesurable de l'abdomen, telle que définie par RECIST v1.1.

8. De préférence, tumeur accessible pour la collecte de tissus. Le consentement à fournir du sang et des tissus tumoraux pour une étude exploratoire est fortement encouragé. Les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas fournir des tissus ou du sang pour l'étude exploratoire ne sont pas exclus de l'étude.

   • Si du tissu tumoral est disponible, un échantillon de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans un bloc de paraffine (de préférence) ou environ 10 à 15 lames contenant des coupes en série non colorées et fraîchement coupées doivent être soumis avec un rapport de pathologie associé avant pour étudier l'initiation du traitement.
   • Si les échantillons FFPE décrits ci-dessus ne sont pas disponibles, tout type d'échantillons (y compris l'aspiration à l'aiguille fine, les échantillons de culots cellulaires [par exemple, provenant d'un épanchement pleural] et les échantillons de lavage) sont également acceptables. Ce spécimen doit être accompagné du rapport de pathologie associé.
   • Comme mentionné ci-dessus, si le tissu tumoral n'est pas disponible (par exemple, épuisé en raison de tests de diagnostic antérieurs), les patients sont toujours éligibles.
9. Acceptable et désigné par l'investigateur pour recevoir un traitement par gemcitabine et nabpaclitaxel.

10. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

    1. ANC ≥ 1,5 X 109/L (1 500/μL) sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
    2. Nombre de lymphocytes ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. Nombre de leucocytes ≥2,5x109/L (2 500/μL).
    4. Numération plaquettaire ≥ 100 X 109/L (100 000/μL) sans transfusion.
    5. Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL). Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.

    6. AST, ALT et ALP ≤ 2,5 X limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes :

       • Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 X LSN. Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : PAL ≤ 5 X LSN.

    7. Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN avec l'exception suivante :

       • Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine totale ≤ 3 X LSN.

    8. Créatinine ≤ 1,5 X LSN.
    9. Albumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    10. Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR/PT ou aPTT/PTT ≤ 1,5 X LSN.
11. Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable.
12. Test d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) négatif lors du dépistage

13. Test d'anticorps de surface de l'hépatite B (HBsAb) positif lors du dépistage, ou négatif HBsAb lors du dépistage accompagné de l'un des éléments suivants :

    • Anticorps anti-hépatite B totaux (HBcAb) négatifs
    • Test HBcAb total positif suivi d'un test ADN négatif (selon la définition du laboratoire local) pour le virus de l'hépatite B (VHB). Le test ADN du VHB doit être effectué pour les patients qui ont un test HBsAg négatif, un test HBsAb négatif et un test HBcAb total positif.
14. Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou test d'anticorps contre le VHC positif suivi d'un test d'ARNVHC négatif lors du dépistage. Le test d'ARN du VHC doit être effectué pour les patients dont le test d'anticorps contre le VHC est positif.

15. Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinente (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une contraception et accord de s'abstenir de donner des ovules, tels que définis ci-dessous :

    • Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec <1 % par an pendant la période de traitement, pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab, pendant 6 mois après la dernière dose de gemcitabine et pendant 6 mois après la dernière dose. de nab-paclitaxel. Les femmes doivent s’abstenir de donner des ovules durant cette même période.
    • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle a ses règles, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'est pas définitivement infertile en raison d'une intervention chirurgicale (c.-à-d. ablation des ovaires, des trompes de Fallope et/ou de l'utérus) ou une autre cause déterminée par l'investigateur (par exemple, agénésie müllérienne). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour être alignée sur les directives ou réglementations locales.
    • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec de <1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
    • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, méthodes d'ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou réglementations locales l'exigent, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.
    • Toutes les patientes susceptibles de devenir enceintes doivent passer un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude.

16. Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tels que définis ci-dessous :

    Avec une partenaire féminine en âge de procréer qui n'est pas enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif ainsi qu'une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec <1 % par an pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose. de gemcitabine et pendant 6 mois après la dernière dose de nab-paclitaxel. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme durant cette même période.

    Avec une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de gemcitabine et pendant 6 mois après la dernière dose de nab-paclitaxel pour éviter d'exposer l'embryon.

    La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, méthodes d'ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates. Si les directives ou réglementations locales l'exigent, les méthodes de contraception adéquates reconnues localement et les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé local.

17. Capable de faire fonctionner l'appareil NovoTTF-200T de manière indépendante ou avec l'aide d'un soignant.

Critère d'exclusion:

1. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.

   Les patients asymptomatiques présentant des lésions traitées du SNC sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   • Le patient n’a pas d’antécédents d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie médullaire.
   • Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
   • Le patient n’a pas besoin de corticostéroïdes pour le traitement d’une maladie du SNC.
   • Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
2. Antécédents de maladie leptoméningée.

3. Douleur incontrôlée liée à la tumeur

   • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au début de l'étude.
   • Les lésions symptomatiques (par exemple métastases osseuses ou métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant le début du traitement. Les patients doivent se remettre des effets des radiations. Il n’y a pas de période de récupération minimale requise. La radiothérapie palliative est autorisée, à condition qu'elle n'interfère pas avec l'évaluation des lésions tumorales cibles (par exemple, la lésion à irradier ne doit pas être le seul site de maladie mesurable).
   • Les lésions métastatiques asymptomatiques susceptibles de provoquer des déficits fonctionnels ou une douleur intraitable accompagnée d'une croissance ultérieure (par exemple, métastases péridurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant le début du traitement.

4. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant une procédure de drainage (c'est-à-dire plus d'une fois par mois).

   • Patients porteurs de cathéters à demeure (par ex. PleurX®) sont autorisés

5. Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium corrigé > LSN)

6. Maladie auto-immune active ou antécédents, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré ou multiple sclérose (voir l'annexe 2 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficits immunitaires), avec les exceptions suivantes :

   • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement peuvent être éligibles pour cette étude.
   • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé et soumis à un régime d'insuline stable sont éligibles pour cette étude.

   • Patients souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par ex. les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

     • L'éruption cutanée doit couvrir <10 % de la surface corporelle
     • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance
     • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois nécessitant un traitement par psoralène plus rayonnement ultraviolet A, méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine ou stéroïdes puissants ou oraux.

7. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique ou de signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique.

   Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

8. Test d'immunodéficience humaine (VIH) positif lors du dépistage ou à tout moment avant le dépistage.
9. Traitement actuel avec thérapie antivirale contre le VHB.
10. Tuberculose active.
11. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, bactériémie ou pneumonie grave, ou toute infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur la sécurité des patients.
12. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.
13. Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
14. Antécédents de tumeur maligne dans les 5 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception du cancer étudié dans cette étude et des tumeurs malignes présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %) traités avec un résultat curatif, tel qu'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un carcinome cutané autre que le mélanome, un cancer localisé de la prostate, un carcinome canalaire in situ ou un cancer de l'utérus de stade I.
15. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
16. Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable.
17. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude. Pour les patients subissant une laparoscopie (sans résection) pour PDAC, dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
18. Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique contre-indiquant l'utilisation d'un médicament ou d'un dispositif expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
19. Antécédents de tout problème psychiatrique susceptible d'altérer la capacité du patient à comprendre ou à se conformer aux exigences de l'étude ou à donner son consentement.
20. Traitement antitumoral concomitant au-delà de la gemcitabine et du nab-paclitaxel.
21. Traitement préalable avec des agonistes du CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti PD-1 et anti PD-L1.
22. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine 2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus longue, avant le début du traitement à l'étude.

23. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti - facteur de nécrose tumorale α [TNF-α]) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou l'anticipation de besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement à l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie aux agents de contraste) sont éligibles pour l'étude. Il est recommandé que les patients nécessitant l'utilisation de stéroïdes pour une allergie aux produits de contraste subissent un scanner thoracique sans produit de contraste et une IRM abdominale et pelvienne avec Gadolinium.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (par exemple, fludrocortisone), des corticostéroïdes inhalés ou à faible dose pour la BPCO ou l'asthme, ou des corticostéroïdes à faible dose pour l'hypotension orthostatique ou l'insuffisance surrénalienne sont éligibles pour l'étude.
24. Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à une autre étude clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
25. Dispositifs médicaux électroniques implantables dans le torse, tels que les stimulateurs cardiaques.
26. Allergies connues aux adhésifs médicaux ou à l'hydrogel, ou à l'une des chimiothérapies utilisées dans cette étude ou produits biopharmaceutiques produits à partir de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab.

27. Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

    Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

28. Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab ou dans les 6 mois après la dernière dose de gemcitabine ou dans les 6 mois après la dernière dose de nab-paclitaxel, selon la dernière éventualité. .
29. Impossibilité de suivre le protocole pour des raisons médicales, psychologiques, familiales, géographiques ou autres.
30. Admis dans un établissement sur décision administrative ou judiciaire.