EF-39 PANOVA-4: Estudo de campos de tratamento de tumor concomitantes com atezolizumabe, gemcitabina e Nab-Paclitaxel como tratamento de primeira linha para adenocarcinoma ductal pancreático metastático

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado para o protocolo do estudo.
2. Ter 18 anos ou mais no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
3. Status de desempenho ECOG de 0-1.
4. Diagnóstico de novo confirmado histologicamente ou citologicamente de adenocarcinoma ductal pancreático metastático.
5. Nenhum tratamento prévio para PDAC.
6. Expectativa de vida igual ou superior a 3 meses.
7. Doença mensurável no abdômen, conforme definido pelo RECIST v1.1.

8. De preferência, tumor acessível para coleta de tecido. O consentimento para fornecer sangue e tecido tumoral para estudo exploratório é altamente encorajado. Pacientes que não podem ou não desejam fornecer tecido ou sangue para o estudo exploratório não são excluídos do estudo.

   • Se houver tecido tumoral disponível, uma amostra de tumor fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) em um bloco de parafina (de preferência) ou aproximadamente 10-15 lâminas contendo seções seriadas recém-cortadas e não coradas devem ser enviadas juntamente com um relatório patológico associado antes para estudar o início do tratamento.
   • Se as amostras FFPE descritas acima não estiverem disponíveis, qualquer tipo de amostra (incluindo aspiração com agulha fina, amostras de pellets de células [por exemplo, de derrame pleural] e amostras de lavagem) também será aceitável. Esta amostra deverá ser acompanhada do relatório patológico associado.
   • Como mencionado acima, se o tecido tumoral não estiver disponível (por exemplo, esgotado devido a testes diagnósticos anteriores), os pacientes ainda serão elegíveis.
9. Acessível e designado pelo investigador para receber terapia com gencitabina e nab-paclitaxel.

10. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

    1. ANC ≥ 1,5 X 109/L (1500/μL) sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
    2. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. Contagem de leucócitos ≥2,5x109/L (2500/ μL).
    4. Contagem de plaquetas ≥ 100 X 109/L (100.000/μL) sem transfusão.
    5. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Os pacientes podem receber transfusão para atender a esse critério.

    6. AST, ALT e ALP ≤ 2,5 X limite superior do normal (ULN), com as seguintes exceções:

       • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 X LSN. Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 X LSN.

    7. Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN com a seguinte exceção:

       • Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina total ≤ 3 X LSN.

    8. Creatinina ≤ 1,5 X LSN.
    9. Albumina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    10. Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR/PT ou aPTT/PTT ≤ 1,5 X LSN.
11. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: regime de anticoagulação estável.
12. Teste negativo do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) na triagem

13. Teste de anticorpos de superfície da hepatite B (HBsAb) positivo na triagem, ou HBsAb negativo na triagem acompanhado por um dos seguintes:

    • Anticorpo central total negativo para hepatite B (HBcAb)
    • Teste HBcAb total positivo seguido por um teste de DNA do vírus da hepatite B (HBV) negativo (de acordo com a definição do laboratório local). O teste de DNA do VHB deve ser realizado para pacientes que apresentam teste HBsAg negativo, teste HBsAb negativo e teste HBcAb total positivo.
14. Teste de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) negativo no rastreio, ou teste de anticorpos contra o HCV positivo seguido de um teste de HCVRNA negativo no rastreio O teste de RNA do HCV deve ser realizado em pacientes com um teste de anticorpos contra o HCV positivo

15. Para mulheres com potencial para engravidar: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e acordo para não doar óvulos, conforme definido abaixo:

    • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento, por 5 meses após a dose final de atezolizumabe, por 6 meses após a dose final de gencitabina e por 6 meses após a dose final de nab-paclitaxel. As mulheres devem evitar doar óvulos durante o mesmo período.
    • Uma mulher é considerada em idade fértil se for pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopausa (≥12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não for permanentemente infértil devido a cirurgia (ou seja, remoção de ovários, trompas de falópio e/ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia de Müllerian). A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou regulamentos locais.
    • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
    • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados. Se exigido pelas diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contracepção adequados reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido local.
    • Todas as pacientes capazes de engravidar devem fazer um teste de gravidez negativo 72 horas antes do início do tratamento do estudo.

16. Para homens: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, e acordo em abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo:

    Com uma parceira com potencial para engravidar que não esteja grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultam em uma taxa de falha de <1% ao ano durante o período de tratamento e por 6 meses após a dose final de gencitabina e por 6 meses após a dose final de nab-paclitaxel. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

    Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e durante 6 meses após a dose final de gencitabina e durante 6 meses após a dose final de nab-paclitaxel para evitar a exposição do embrião.

    A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados. Se exigido pelas diretrizes ou regulamentos locais, métodos de contracepção adequados reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Livre e Esclarecido local.

17. Capaz de operar o dispositivo NovoTTF-200T de forma independente ou com a ajuda de um cuidador.

Critério de exclusão:

1. Metástases sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa no sistema nervoso central (SNC).

   Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

   • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular.
   • O paciente não foi submetido à radioterapia estereotáxica nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, à radioterapia cerebral total nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou à ressecção neurocirúrgica nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
   • O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doenças do SNC.
   • A terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida.
2. História de doença leptomeníngea.

3. Dor não controlada relacionada ao tumor

   • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo.
   • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes do início do tratamento. Os pacientes devem estar recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido. A radioterapia paliativa é permitida, desde que não interfira na avaliação das lesões alvo do tumor (por exemplo, a lesão a ser irradiada não deve ser o único local de doença mensurável).
   • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com crescimento adicional (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes do início do tratamento.

4. Derrame pleural não controlado, derrame pericárdico ou ascite que requer procedimento de drenagem (ou seja, mais de uma vez por mês).

   • Pacientes com cateteres permanentes (por ex. PleurX®) são permitidos

5. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado >1,5 mmol/L, cálcio >12 mg/dL ou cálcio corrigido >LSN)

6. Ativo ou histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré ou múltiplas esclerose (ver Apêndice 2 para uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

   • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo
   • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de insulina estável são elegíveis para este estudo

   • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por ex. pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos, desde que atendam às seguintes condições:

     • A erupção cutânea deve cobrir <10% da área de superfície corporal
     • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência
     • Nenhuma exacerbação aguda da condição subjacente nos últimos 12 meses que necessite de tratamento com psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou esteróides orais ou de alta potência

7. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax.

   História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

8. Teste de imunodeficiência humana (HIV) positivo na triagem ou em qualquer momento antes da triagem.
9. Tratamento atual com terapia antiviral para HBV.
10. Tuberculose ativa.
11. Infecção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do paciente.
12. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe.
13. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
14. História de malignidade nos 5 anos anteriores ao início do tratamento do estudo, com exceção do câncer sob investigação neste estudo e malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de OS em 5 anos > 90%) tratadas com um esperado resultado curativo, como carcinoma in situ do colo do útero tratado adequadamente, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I.
15. História de reações alérgicas, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
16. Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca superior, infarto do miocárdio ou acidente cerebrovascular) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável.
17. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo. Para pacientes submetidos à laparoscopia (sem ressecção) para PDAC, nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
18. Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indique o uso de um medicamento ou dispositivo experimental, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
19. História de qualquer condição psiquiátrica que possa prejudicar a capacidade do paciente de compreender ou cumprir os requisitos do estudo ou de fornecer consentimento.
20. Terapia antitumoral concomitante além de gencitabina e nab-paclitaxel.
21. Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de pontos de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti PD-1 e anti PD-L1.
22. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina 2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo.

23. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não se limitando a, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral-α [TNF-α]) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação de necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dose ou uma dose única de pulso de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteróides para uma alergia a agentes de contraste) são elegíveis para o estudo. Recomenda-se que pacientes que necessitem de uso de esteróides para alergia a agentes de contraste sejam submetidos a TC de tórax sem agente de contraste e RM de abdome e pelve com gadolínio.
    • Pacientes que receberam mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteróides inalados ou em baixas doses para DPOC ou asma, ou corticosteróides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
24. Tratamento com qualquer outro agente investigacional ou participação em outro estudo clínico com intenção terapêutica nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo.
25. Dispositivos médicos eletrônicos implantáveis ​​no tronco, como marca-passos.
26. Alergias conhecidas a adesivos médicos ou hidrogel, ou a uma das quimioterapias usadas neste estudo ou produtos biofarmacêuticos produzidos em produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe.

27. Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.

    Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

28. Grávida ou amamentando, ou pretendendo engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe ou dentro de 6 meses após a última dose de gencitabina ou dentro de 6 meses após a última dose de nab-paclitaxel, o que ocorrer depois .
29. Incapaz de seguir o protocolo por motivos médicos, psicológicos, familiares, geográficos ou outros.
30. Admitido em instituição por ordem administrativa ou judicial.