EF-39 PANOVA-4: Studie av svulstbehandlingsfelt samtidig med atezolizumab, gemcitabin og Nab-Paclitaxel som førstelinjebehandling for metastatisk pankreas duktal adenokarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke for studieprotokollen.
2. 18 år og eldre på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema.
3. ECOG-ytelsesstatus på 0-1.
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet de-novo diagnose av metastatisk pankreas duktalt adenokarsinom.
5. Ingen tidligere behandling for PDAC.
6. Forventet levealder lik eller større enn 3 måneder.
7. Målbar sykdom i magen, som definert av RECIST v1.1.

8. Fortrinnsvis svulst tilgjengelig for vevsinnsamling. Samtykke til å gi blod og svulstvev for utforskende studier oppfordres sterkt. Pasienter som ikke kan eller er villige til å gi vev eller blod til den eksplorative studien, ekskluderes ikke fra studien.

   • Hvis tumorvev er tilgjengelig, bør en formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorprøve i en parafinblokk (foretrukket) eller ca. 10-15 objektglass som inneholder ufargede, nykuttede seriesnitt sendes inn sammen med en tilhørende patologirapport før å studere behandlingsstart.
   • Hvis FFPE-prøver beskrevet ovenfor ikke er tilgjengelige, er alle typer prøver (inkludert finnålsaspirasjon, cellepelletprøver [f.eks. fra pleuraeffusjon] og skylleprøver) også akseptable. Denne prøven skal ledsages av den tilhørende patologirapporten.
   • Som nevnt ovenfor, hvis tumorvev ikke er tilgjengelig (f.eks. utarmet på grunn av tidligere diagnostisk testing), er pasienter fortsatt kvalifisert.
9. Tilgjengelig og tildelt av etterforskeren til å motta terapi med gemcitabin og nabpaklitaksel.

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

    1. ANC ≥ 1,5 X 109/L (1500/μL) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
    2. Lymfocyttantall ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. WBC-antall ≥2,5x109/L (2500/ μL).
    4. Blodplateantall ≥ 100 X 109/L (100 000/μL) uten transfusjon.
    5. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL). Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.

    6. AST, ALT og ALP ≤ 2,5 X øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak:

       • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 X ULN. Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 X ULN.

    7. Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN med følgende unntak:

       • Pasienter med kjent Gilbert sykdom: total bilirubin ≤ 3 X ULN.

    8. Kreatinin ≤ 1,5 X ULN.
    9. Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    10. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR/PT eller aPTT/PTT ≤ 1,5 X ULN.
11. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime.
12. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

13. Positiv hepatitt B overflateantistofftest (HBsAb) ved screening, eller negativ HBsAb ved screening ledsaget av ett av følgende:

    • Negativt totalt hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb)
    • Positiv total HBcAb-test etterfulgt av en negativ (i henhold til lokal laboratoriedefinisjon) hepatitt B-virus (HBV) DNA-test. HBV DNA-testen må utføres for pasienter som har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test.
14. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCVRNA-test ved screening HCV RNA-testen må utføres for pasienter som har en positiv HCV antistofftest

15. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruk prevensjon og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

    • Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år i behandlingsperioden, i 5 måneder etter siste dose av atezolizumab, i 6 måneder etter siste dose gemcitabin og i 6 måneder etter siste dose. av nab-paclitaxel. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
    • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn menopause), og ikke er permanent infertil på grunn av kirurgi (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller forskrifter.
    • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
    • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.
    • Alle pasienter som er i stand til å bli gravide må ta en graviditetstest som er negativ innen 72 timer før oppstart av studiebehandling.

16. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på <1 % per år i behandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av gemcitabin og i 6 måneder etter den siste dosen av nab-paklitaksel. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

    Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom i behandlingsperioden og i 6 måneder etter den siste dosen av gemcitabin og i 6 måneder etter den siste dosen av nab-paklitaksel for å unngå å eksponere embryoet.

    Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.

17. Kan betjene NovoTTF-200T-enheten uavhengig eller ved hjelp av en omsorgsperson.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

   Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

   • Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning.
   • Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
   • Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom.
   • Antikonvulsiv behandling med stabil dose er tillatt.
2. Historie om leptomeningeal sykdom.

3. Ukontrollert tumorrelatert smerte

   • Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart.
   • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før behandlingsstart. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode. Palliativ strålebehandling er tillatt, forutsatt at den ikke forstyrrer vurderingen av tumormållesjoner (f.eks. må lesjonen som skal bestråles ikke være det eneste stedet for målbar sykdom).
   • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi, hvis det er hensiktsmessig, før behandlingsstart.

4. Ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som krever drenering (dvs. mer enn én gang per måned).

   • Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX®) er tillatt

5. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium >1,5 mmol/L, kalsium >12 mg/dL eller korrigert kalsium>ULN)

6. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom eller Guillagrens syndrom. sklerose (se vedlegg 2 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

   • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbrusk-erstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien
   • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalifisert for denne studien

   • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f. pasienter med psoriasisartritt vil bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

     • Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten
     • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale steroider
     • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene som krever behandling med enten psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale steroider

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk pneumonitt eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning.

   Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

8. Positiv human immunsvikt (HIV) test ved screening eller når som helst før screening.
9. Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV.
10. Aktiv tuberkulose.
11. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som, etter utforskerens mening, kan påvirke pasientsikkerheten.
12. Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.
13. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
14. Anamnese med malignitet innen 5 år før oppstart av studiebehandling, med unntak av kreften som er undersøkt i denne studien og maligniteter med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90 %) behandlet med en forventet kurativt resultat, slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft.
15. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
16. Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
17. Større kirurgisk inngrep innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien. For pasienter som gjennomgår laparoskopi (uten reseksjon) for PDAC, innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
18. Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller utstyr, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
19. Historie om enhver psykiatrisk tilstand som kan svekke pasientens evne til å forstå eller etterkomme kravene i studien eller gi samtykke.
20. Samtidig antitumorbehandling utover gemcitabin og nab-paklitaksel.
21. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti PD-1 og anti PD-L1 terapeutiske antistoffer.
22. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin 2) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før oppstart av studiebehandling.

23. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastmiddelallergi) er kvalifisert for studien. Det anbefales at pasienter som trenger bruk av steroider for en kontrastmiddelallergi vil gjennomgå bryst-CT uten kontrastmiddel og abdomen og bekken MR med Gadolinium.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), inhalerte eller lavdosekortikosteroider for KOLS eller astma, eller lavdosekortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
24. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 28 dager før oppstart av studiebehandling.
25. Implanterbare elektroniske medisinske enheter i overkroppen, for eksempel pacemakere.
26. Kjente allergier mot medisinske lim eller hydrogel, eller mot en av kjemoterapiene brukt i denne studien eller biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen.

27. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling.

    Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

28. Gravid eller ammende, eller har tenkt å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab eller innen 6 måneder etter siste dose gemcitabin eller innen 6 måneder etter siste dose nab-paklitaksel, avhengig av hva som er senere .
29. Kan ikke følge protokollen av medisinske, psykologiske, familiære, geografiske eller andre årsaker.
30. Innlagt i en institusjon ved administrativ eller rettslig kjennelse.