EF-39 PANOVA-4: Studio dei campi di trattamento dei tumori in concomitanza con Atezolizumab, Gemcitabina e Nab-Paclitaxel come trattamento di prima linea per l'adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato per il protocollo dello studio.
2. aver compiuto 18 anni di età al momento della sottoscrizione del Modulo di Consenso Informato.
3. Performance status ECOG pari a 0-1.
4. Diagnosi de novo confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico.
5. Nessun trattamento precedente per il PDAC.
6. Aspettativa di vita pari o superiore a 3 mesi.
7. Malattia misurabile nell'addome, come definito da RECIST v1.1.

8. Preferibilmente, tumore accessibile per la raccolta dei tessuti. Il consenso a fornire sangue e tessuto tumorale per studi esplorativi è altamente incoraggiato. I pazienti che non possono o non sono disposti a fornire tessuti o sangue per lo studio esplorativo non sono esclusi dallo studio.

   • Se è disponibile tessuto tumorale, è necessario inviare prima un campione di tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in un blocco di paraffina (preferibile) o circa 10-15 vetrini contenenti sezioni seriali non colorate, appena tagliate, insieme a un rapporto patologico associato. studiare l’inizio del trattamento.
   • Se i campioni FFPE descritti sopra non sono disponibili, è accettabile anche qualsiasi tipo di campione (compresi campioni di aspirazione con ago sottile, campioni di pellet cellulare [ad esempio, da versamento pleurico] e campioni di lavaggio). Questo campione deve essere accompagnato dal rapporto patologico associato.
   • Come accennato in precedenza, se il tessuto tumorale non è disponibile (ad esempio, esaurito a causa di precedenti test diagnostici), i pazienti sono comunque idonei.
9. Disponibile e assegnato dallo sperimentatore a ricevere terapia con gemcitabina e nab-paclitaxel.

10. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    1. ANC ≥ 1,5 X 109/L (1500/μL) senza supporto di fattori stimolanti le colonie di granulociti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
    2. Conta linfocitaria ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. Conta leucocitaria ≥ 2,5x109/L (2500/μL).
    4. Conta piastrinica ≥ 100 X 109/L (100.000/μL) senza trasfusione.
    5. Emoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl). I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.

    6. AST, ALT e ALP ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni:

       • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 X ULN. Pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate: ALP ≤ 5 X ULN.

    7. Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN con la seguente eccezione:

       • Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina totale ≤ 3 X ULN.

    8. Creatinina ≤ 1,5 X ULN.
    9. Albumina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    10. Per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante: INR/PT o aPTT/PTT ≤ 1,5 X ULN.
11. Per i pazienti che ricevono terapia anticoagulante: regime anticoagulante stabile.
12. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening

13. Test positivo per gli anticorpi di superficie dell'epatite B (HBsAb) allo screening o HBsAb negativo allo screening accompagnato da uno dei seguenti:

    • Anticorpo centrale dell'epatite B totale negativo (HBcAb)
    • Test HBcAb totale positivo seguito da un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo (secondo la definizione del laboratorio locale). Il test HBV DNA deve essere eseguito per i pazienti che hanno un test HBsAg negativo, un test HBsAb negativo e un test HBcAb totale positivo.
14. Test degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test degli anticorpi dell'HCV positivo seguito da un test dell'HCVRNA negativo allo screening Il test dell'HCV RNA deve essere eseguito per i pazienti che hanno un test degli anticorpi dell'HCV positivo

15. Per le donne in età fertile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare contraccettivi e accordo ad astenersi dalla donazione di ovociti, come definito di seguito:

    • Le donne devono rimanere in astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% annuo durante il periodo di trattamento, per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab, per 6 mesi dopo la dose finale di gemcitabina e per 6 mesi dopo la dose finale. di nab-paclitaxel. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo.
    • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥12 mesi continuativi di amenorrea senza alcuna causa identificata diversa dalla menopausa) e non è permanentemente sterile a causa di un intervento chirurgico (ad es. rimozione di ovaie, tube di Falloppio e/o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai regolamenti locali.
    • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% annuo comprendono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame.
    • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici o post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.
    • Tutte le pazienti in grado di rimanere incinte devono sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.

16. Per gli uomini: accordo di astenersi (astenersi da rapporti eterosessuali) o di utilizzare metodi contraccettivi e accordo di astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

    Con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini devono rimanere in astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di gemcitabina e per 6 mesi dopo la dose finale di nab-paclitaxel. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo.

    Con una partner incinta, gli uomini devono restare in astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo la dose finale di gemcitabina e per 6 mesi dopo la dose finale di nab-paclitaxel per evitare di esporre l'embrione.

    L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L’astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici o post-ovulazione) e l’astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, i metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato locale.

17. In grado di utilizzare il dispositivo NovoTTF-200T in modo indipendente o con l'aiuto di un assistente.

Criteri di esclusione:

1. Metastasi sintomatiche, non trattate o in fase di progressione attiva del sistema nervoso centrale (SNC).

   I pazienti asintomatici con lesioni del sistema nervoso centrale trattate sono idonei, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o di emorragia del midollo spinale.
   • Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, a radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o a resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
   • Il paziente non ha alcuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale.
   • È consentita la terapia anticonvulsivante a dosaggio stabile.
2. Storia della malattia leptomeningea.

3. Dolore incontrollato correlato al tumore

   • I pazienti che necessitano di farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile al momento dell'ingresso nello studio.
   • Lesioni sintomatiche (ad esempio metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell’inizio del trattamento. I pazienti dovrebbero essere guariti dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero. La radioterapia palliativa è consentita, purché non interferisca con la valutazione delle lesioni bersaglio del tumore (ad esempio, la lesione da irradiare non deve essere l'unica sede di malattia misurabile).
   • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate a compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriato, prima dell'inizio del trattamento.

4. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono una procedura di drenaggio (cioè più di una volta al mese).

   • Pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®) sono ammessi

5. Ipercalcemia non controllata o sintomatica (calcio ionizzato >1,5 mmol/L, calcio >12 mg/dL o calcio corretto>ULN)

6. Malattia autoimmune attiva o pregressa, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré o sindrome multipla sclerosi (vedere Appendice 2 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

   • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che assumono una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide possono essere idonei a questo studio
   • Sono eleggibili per questo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato in regime insulinico stabile

   • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad es. i pazienti affetti da artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

     • L'eruzione cutanea deve coprire <10% della superficie corporea
     • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza
     • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi che abbia richiesto trattamento con psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o steroidi ad alta potenza o orali

7. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace.

   È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

8. Test positivo per l'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o in qualsiasi momento prima dello screening.
9. Trattamento attuale con terapia antivirale per l'HBV.
10. Tubercolosi attiva.
11. Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente.
12. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab.
13. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido.
14. Storia di tumori maligni nei 5 anni precedenti l'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del cancro in esame in questo studio e dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%) trattati con un previsto esito curativo, come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro della prostata localizzato, carcinoma duttale in situ o cancro uterino in stadio I.
15. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
16. Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile.
17. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio. Per i pazienti sottoposti a laparoscopia (senza resezione) per PDAC, entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
18. Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco o dispositivo sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
19. Storia di qualsiasi condizione psichiatrica che potrebbe compromettere la capacità del paziente di comprendere o rispettare i requisiti dello studio o di fornire il consenso.
20. Terapia antitumorale concomitante oltre gemcitabina e nab-paclitaxel.
21. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti PD-1 e anti PD-L1.
22. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina 2) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio.

23. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale-α [TNF-α]) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione di necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti a basso dosaggio o una dose pulsata una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono idonei per lo studio. Si raccomanda che i pazienti che richiedono l'uso di steroidi per un'allergia al mezzo di contrasto siano sottoposti a TC del torace senza mezzo di contrasto e RM dell'addome e della pelvi con gadolinio.
    • Sono idonei allo studio i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. fludrocortisone), corticosteroidi per via inalatoria o a basse dosi per BPCO o asma, o corticosteroidi a basse dosi per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica.
24. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione ad un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
25. Dispositivi medici elettronici impiantabili nel torso, come i pacemaker.
26. Allergie note agli adesivi medici o all'idrogel, o a una delle chemioterapie utilizzate in questo studio o ai prodotti biofarmaceutici prodotti con cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab.

27. Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

    I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio.

28. Incinta o allattamento, o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab o entro 6 mesi dopo l'ultima dose di gemcitabina o entro 6 mesi dopo l'ultima dose di nab-paclitaxel, a seconda di quale evento sia successivo .
29. Impossibile seguire il protocollo per motivi medici, psicologici, familiari, geografici o di altro tipo.
30. Ammesso in un istituto per ordine amministrativo o giudiziario.