EF-39 PANOVA-4: Tutkimus kasvainten hoitokentistä, kun atetsolitsumabia, gemsitabiinia ja nab-paklitakselia käytetään ensimmäisenä linjana metastasoituneen haiman kanavan adenokarsinooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake tutkimusprotokollaa varten.
2. Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä vähintään 18-vuotias.
3. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattisen haiman duktaalisen adenokarsinooman de novo -diagnoosi.
5. Ei aikaisempaa hoitoa PDAC:lle.
6. Elinajanodote 3 kuukautta tai enemmän.
7. Mitattavissa oleva vatsan sairaus RECIST v1.1:n määritelmän mukaan.

8. Edullisesti kasvain, joka on käytettävissä kudosten keräämistä varten. Suostumus veren ja kasvainkudoksen toimittamiseen tutkivaa tutkimusta varten on erittäin suositeltavaa. Potilaita, jotka eivät voi tai eivät halua toimittaa kudosta tai verta tutkivaa tutkimusta varten, ei suljeta pois tutkimuksesta.

   • Jos kasvainkudosta on saatavilla, formaliinilla kiinnitetty, parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainnäyte parafiinilohkossa (suositus) tai noin 10–15 objektilasia, jotka sisältävät värjäämättömiä, juuri leikattuja sarjaleikkeitä, ja siihen liittyvä patologiaraportti tulee toimittaa etukäteen. tutkia hoidon aloittamista.
   • Jos yllä kuvattuja FFPE-näytteitä ei ole saatavilla, minkä tahansa tyyppiset näytteet (mukaan lukien hienoneula-aspiraatio, solupellettinäytteet [esim. keuhkopussin effuusiosta] ja huuhtelunäytteet) ovat myös hyväksyttäviä. Tämän näytteen mukana tulee liittää siihen liittyvä patologiaraportti.
   • Kuten edellä mainittiin, jos kasvainkudosta ei ole saatavilla (esim. se on ehtynyt aikaisemman diagnostisen testauksen vuoksi), potilaat ovat edelleen kelvollisia.
9. Sopiva ja tutkijan määräämä gemsitabiini- ja nabpaklitakselihoitoon.

10. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

    1. ANC ≥ 1,5 x 109/l (1500/μL) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 14 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.
    2. Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l (500/μl).
    3. Valkosolujen määrä ≥2,5 x 109/L (2500/μl).
    4. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l (100 000/μl) ilman verensiirtoa.
    5. Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl). Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.

    6. AST, ALT ja ALP ≤ 2,5 X normaalin ylärajaa (ULN) seuraavin poikkeuksin:

       • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja/tai ALAT ≤ 5 X ULN. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 X ULN.

    7. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN seuraavalla poikkeuksella:

       • Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: kokonaisbilirubiini ≤ 3 x ULN.

    8. Kreatiniini ≤ 1,5 X ULN.
    9. Albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl).
    10. Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR/PT tai aPTT/PTT ≤ 1,5 X ULN.
11. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulaatiota: vakaa antikoagulaatiohoito.
12. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa

13. Positiivinen hepatiitti B -pinnan vasta-ainetesti (HBsAb) seulonnassa tai negatiivinen HBsAb seulonnassa, johon liittyy jompikumpi seuraavista:

    • Negatiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBcAb)
    • Positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa negatiivinen (paikallisen laboratorion määritelmän mukaan) hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-testi. HBV-DNA-testi on tehtävä potilaille, joiden HBsAg-testi, negatiivinen HBsAb-testi ja positiivinen kokonais-HBcAb-testi.
14. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCVRNA-testi seulonnassa HCV-RNA-testi on tehtävä potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti

15. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisyä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:

    • Naisten tulee pysyä pidättyväisinä tai käyttää ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisaste on <1 % vuodessa hoidon aikana, 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen, 6 kuukauden ajan viimeisen gemsitabiiniannoksen jälkeen ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. nab-paklitakselista. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana.
    • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on postmenopausaalinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta jatkuvaa kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hän ole pysyvästi hedelmätön leikkauksen vuoksi (ts. munasarjojen, munanjohtimien ja/tai kohdun poisto) tai muu tutkijan määrittämä syy (esim. Mülleri-ageneesi). Hedelmälliseksi tulemisen määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaiseksi.
    • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohdinsidonta, miesten sterilointi, hormonaalinen ehkäisy, joka estää ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
    • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet aiheuttavat tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.
    • Kaikkien potilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi, on tehtävä raskaustesti, joka on negatiivinen 72 tunnin kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

16. Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

    Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella kumppanilla, joka ei ole raskaana, miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia sekä lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. gemsitabiinin ja 6 kuukauden ajan viimeisen nab-paklitakselin annoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

    Raskaana olevan naiskumppanin ollessa kyseessä miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 6 kuukautta viimeisen gemsitabiiniannoksen jälkeen ja 6 kuukautta viimeisen nab-paklitakseliannoksen jälkeen alkion paljastamisen välttämiseksi.

    Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet aiheuttavat tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.

17. Pystyy käyttämään NovoTTF-200T laitetta itsenäisesti tai hoitajan avulla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet.

   Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

   • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa.
   • Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
   • Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona.
   • Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu.
2. Leptomeningeaalisen sairauden historia.

3. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

   • Potilaiden, jotka tarvitsevat kipulääkkeitä, on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan.
   • Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai metastaasit, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen hoidon aloittamista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita. Palliatiivinen sädehoito on sallittua, jos se ei häiritse kasvaimen kohdevaurioiden arviointia (esim. säteilytettävä leesio ei saa olla ainoa mitattavissa oleva sairauskohta).
   • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun yhteydessä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallista hoitoa ennen hoidon aloittamista.

4. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat tyhjennystoimenpiteen (eli useammin kuin kerran kuukaudessa).

   • Potilaat, joilla on pysyvä katetri (esim. PleurX®) ovat sallittuja

5. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu kalsium > ULN)

6. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeli skleroosi (katso liite 2, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunivajauksista), seuraavin poikkeuksin:

   • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja joilla on ollut vakaa annos kilpirauhasen korvaushormonia, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen
   • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaata insuliinihoitoa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen

   • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois) ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

     • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
     • Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja
     • Ei akuutteja perussairauden pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana, jotka vaatisivat hoitoa joko psoraleeni- ja ultravioletti-A-säteilyllä, metotreksaatilla, retinoideilla, biologisilla aineilla, suun kautta otetuilla kalsineuriinin estäjillä tai voimakkailla tai oraalisilla steroideilla

7. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT).

   Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.

8. Positiivinen ihmisen immuunikato (HIV) -testi seulonnassa tai milloin tahansa ennen seulontaa.
9. Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla.
10. Aktiivinen tuberkuloosi.
11. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka tutkijan mielestä voisi vaikuttaa potilaan turvallisuuteen.
12. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakoiminen atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
13. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
14. Pahanlaatuinen kasvain historiassa 5 vuoden aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa tutkittavaa syöpää ja pahanlaatuisia kasvaimia, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), joita on hoidettu odotetusti parantava tulos, kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä.
15. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
16. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverisuonionnettomuus) kolmen kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris.
17. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana. Potilaille, joille tehdään laparoskopia (ilman resektiota) PDAC:n vuoksi 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
18. Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen tai -laitteen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
19. Aiemmat psykiatriset tilat, jotka saattavat heikentää potilaan kykyä ymmärtää tai noudattaa tutkimuksen vaatimuksia tai antaa suostumuksensa.
20. Samanaikainen kasvainten vastainen hoito gemsitabiinin ja nab-paklitakselin lisäksi.
21. Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet.
22. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini 2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen tutkimushoidon aloittamista.

23. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja tuumorinekroositekijä-α [TNF-α] -aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä tai kertaluonteisen pulssiannoksen systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan). On suositeltavaa, että potilaille, jotka tarvitsevat steroideja varjoaineallergian vuoksi, tehdään rintakehän TT ilman varjoainetta sekä vatsan ja lantion magneettikuvaus gadoliniumilla.
    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), inhaloitavia tai pieniannoksisia kortikosteroideja keuhkoahtaumatautiin tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
24. Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella tai osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen terapeuttisessa tarkoituksessa 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
25. Vartaloon istutettavat elektroniset lääketieteelliset laitteet, kuten sydämentahdistimet.
26. Tunnetut allergiat lääketieteellisille liimoille tai hydrogeelille tai jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä kemoterapiasta tai kiinanhamsterin munasarjasoluista tuotetuille biolääkkeille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen komponentille.

27. Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.

    Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.

28. raskaana tai imetät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä gemsitabiiniannoksesta tai 6 kuukauden sisällä viimeisestä nab-paklitakseliannoksesta sen mukaan, kumpi on myöhempi .
29. Ei pysty noudattamaan protokollaa lääketieteellisistä, psykologisista, perheeseen liittyvistä, maantieteellisistä tai muista syistä.
30. Hyväksytty laitokseen hallinnollisella tai tuomioistuimen määräyksellä.