EF-39 PANOVA-4: Undersøgelse af tumorbehandlede felter samtidig med atezolizumab, gemcitabin og Nab-Paclitaxel som førstelinjebehandling for metastatisk pancreas ductal adenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular for undersøgelsesprotokollen.
2. 18 år og ældre på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular.
3. ECOG-ydelsesstatus på 0-1.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet de-novo diagnose af metastatisk pancreas duktalt adenokarcinom.
5. Ingen forudgående behandling for PDAC.
6. Forventet levetid lig med eller større end 3 måneder.
7. Målbar sygdom i maven, som defineret af RECIST v1.1.

8. Fortrinsvis tumor tilgængelig for vævsopsamling. Samtykke til at levere blod og tumorvæv til eksplorativ undersøgelse opfordres stærkt. Patienter, der ikke kan eller er villige til at levere væv eller blod til den eksplorative undersøgelse, er ikke udelukket fra undersøgelsen.

   • Hvis tumorvæv er tilgængeligt, skal en formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorprøve i en paraffinblok (foretrukken) eller ca. 10-15 objektglas indeholdende ufarvede, friskskårne seriesnit indsendes sammen med en tilhørende patologirapport før at studere behandlingsstart.
   • Hvis FFPE-prøver beskrevet ovenfor ikke er tilgængelige, er enhver type prøver (herunder finnålsaspiration, cellepelletprøver [f.eks. fra pleuraeffusion] og skylleprøver) også acceptable. Denne prøve skal ledsages af den tilhørende patologirapport.
   • Som nævnt ovenfor, hvis tumorvæv ikke er tilgængeligt (f.eks. udtømt på grund af forudgående diagnostisk test), er patienter stadig kvalificerede.
9. Modtagelig og tildelt af investigator til at modtage behandling med gemcitabin og nab-paclitaxel.

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

    1. ANC ≥ 1,5 X 109/L (1500/μL) uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
    2. Lymfocyttal ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. WBC-antal ≥2,5x109/L (2500/ μL).
    4. Blodpladetal ≥ 100 X 109/L (100.000/μL) uden transfusion.
    5. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL). Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.

    6. AST, ALT og ALP ≤ 2,5 X øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser:

       • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 X ULN. Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 X ULN.

    7. Total bilirubin ≤ 1,5 X ULN med følgende undtagelse:

       • Patienter med kendt Gilberts sygdom: total bilirubin ≤ 3 X ULN.

    8. Kreatinin ≤ 1,5 X ULN.
    9. Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    10. Til patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR/PT eller aPTT/PTT ≤ 1,5 X ULN.
11. Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoaguleringsregime.
12. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening

13. Positiv hepatitis B overfladeantistof (HBsAb) test ved screening eller negativ HBsAb ved screening ledsaget af en af ​​følgende:

    • Negativt totalt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb)
    • Positiv total HBcAb-test efterfulgt af en negativ (i henhold til lokal laboratoriedefinition) hepatitis B-virus (HBV) DNA-test. HBV DNA-testen skal udføres for patienter, der har en negativ HBsAg-test, en negativ HBsAb-test og en positiv total HBcAb-test.
14. Negativ hepatitis C-virus (HCV)-antistoftest ved screening eller positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en negativ HCVRNA-test ved screening HCV RNA-testen skal udføres for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest

15. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

    • Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden, i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab, i 6 måneder efter den sidste dosis gemcitabin og i 6 måneder efter den sidste dosis. af nab-paclitaxel. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
    • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen), og ikke er permanent infertil på grund af operation (dvs. fjernelse af æggestokke, æggeledere og/eller livmoder) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller regler.
    • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på <1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger.
    • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.
    • Alle patienter, der er i stand til at blive gravide, skal tage en graviditetstest, som er negativ inden for 72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

16. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis gemcitabin og i 6 måneder efter den sidste dosis nab-paclitaxel. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

    Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis gemcitabin og i 6 måneder efter den sidste dosis af nab-paclitaxel for at undgå at udsætte embryonet.

    Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

17. I stand til at betjene NovoTTF-200T-enheden uafhængigt eller med hjælp fra en plejer.

Ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).

   Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   • Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
   • Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   • Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom.
   • Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.
2. Historie om leptomeningeal sygdom.

3. Ukontrolleret tumorrelateret smerte

   • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart.
   • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før behandlingsstart. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode. Palliativ strålebehandling er tilladt, forudsat at den ikke interfererer med vurderingen af ​​tumormållæsioner (f.eks. må den læsion, der skal bestråles, ikke være det eneste sted for målbar sygdom).
   • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle mangler eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastaser, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant, før behandlingsstart.

4. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver dræningsprocedure (dvs. mere end én gang om måneden).

   • Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt

5. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium >1,5 mmol/L, calcium >12 mg/dL eller korrigeret calcium>ULN)

6. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom eller Guillain syndrom sklerose (se bilag 2 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

   • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse
   • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime er kvalificerede til denne undersøgelse

   • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f. patienter med psoriasisgigt vil blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

     • Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen
     • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topiske steroider
     • Ingen akutte forværringer af underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder, der kræver behandling med enten psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale steroider

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning.

   Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

8. Positiv human immundefekt (HIV) test ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt før screening.
9. Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV.
10. Aktiv tuberkulose.
11. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, herunder, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der efter investigatorens mening kan påvirke patientsikkerheden.
12. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.
13. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer.
14. Anamnese med malignitet inden for 5 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af den cancer, der undersøges i denne undersøgelse, og maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%) behandlet med en forventet kurativt resultat, såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ eller stadium I livmoderkræft.
15. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
16. Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
17. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Til patienter, der gennemgår laparoskopi (uden resektion) for PDAC, inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
18. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fund af fysisk undersøgelse eller kliniske laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller -udstyr, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
19. Anamnese med enhver psykiatrisk tilstand, der kan svække patientens evne til at forstå eller overholde kravene i undersøgelsen eller give samtykke.
20. Samtidig antitumorbehandling ud over gemcitabin og nab-paclitaxel.
21. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti PD-1 og anti PD-L1 terapeutiske antistoffer.
22. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller interleukin 2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

23. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumornekrosefaktor-α [TNF-α]-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser:

    • Patienter, der modtog akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastmiddelallergi) er kvalificerede til undersøgelsen. Det anbefales, at patienter, der har behov for brug af steroider for en kontrastmiddelallergi, vil gennemgå bryst-CT uden kontrastmiddel og mave- og bækken-MR med Gadolinium.
    • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), inhalerede eller lavdosis kortikosteroider mod KOL eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
24. Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk studie med terapeutisk hensigt inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
25. Implanterbart elektronisk medicinsk udstyr i torsoen, såsom pacemakere.
26. Kendte allergier over for medicinske klæbemidler eller hydrogel eller over for en af ​​de kemoterapier, der anvendes i denne undersøgelse, eller biofarmaceutiske midler, der er produceret i ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.

27. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

    Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

28. Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis gemcitabin eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af nab-paclitaxel, alt efter hvad der er senere .
29. Ude af stand til at følge protokollen af ​​medicinske, psykologiske, familiære, geografiske eller andre årsager.
30. Optaget i en institution ved administrativ eller retskendelse.