EF-39 PANOVA-4: Исследование областей лечения опухолей одновременно с атезолизумабом, гемцитабином и наб-паклитакселом в качестве лечения первой линии при метастатической аденокарциноме протоков поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия на протокол исследования.
2. Возраст 18 лет и старше на момент подписания формы информированного согласия.
3. Статус производительности ECOG 0-1.
4. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз de novo: метастатическая аденокарцинома протоков поджелудочной железы.
5. Никакого предварительного лечения PDAC.
6. Ожидаемая продолжительность жизни равна или превышает 3 месяца.
7. Измеримое заболевание брюшной полости, согласно определению RECIST v1.1.

8. Предпочтительно опухоль доступна для сбора тканей. Настоятельно приветствуется согласие на предоставление крови и опухолевой ткани для исследовательского исследования. Пациенты, которые не могут или не желают предоставлять ткани или кровь для предварительного исследования, не исключаются из исследования.

   • Если имеется опухолевая ткань, необходимо предварительно предоставить фиксированный формалином и залитый в парафин (FFPE) образец опухоли в парафиновом блоке (предпочтительно) или примерно 10-15 предметных стекол, содержащих неокрашенные, свежесрезанные серийные срезы, вместе с соответствующим отчетом о патологии. изучить начало лечения.
   • Если образцы FFPE, описанные выше, недоступны, любые типы образцов (включая тонкоигольную аспирацию, образцы клеточных осадок [например, из плеврального выпота] и образцы лаважа) также приемлемы. Этот образец должен сопровождаться соответствующим отчетом о патологии.
   • Как упоминалось выше, если опухолевая ткань недоступна (например, истощена из-за предыдущего диагностического тестирования), пациенты по-прежнему имеют право на участие.
9. Поддающийся лечению и назначенный исследователем на курс терапии гемцитабином и наб-паклитакселом.

10. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими результатами лабораторных исследований, полученными в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

    1. АЧК ≥ 1,5 X 109/л (1500/мкл) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
    2. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 X 109/л (500/мкл).
    3. Количество лейкоцитов ≥2,5x109/л (2500/мкл).
    4. Количество тромбоцитов ≥ 100 х 109/л (100 000/мкл) без переливания.
    5. Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл). Пациентам может быть проведено переливание крови в соответствии с этим критерием.

    6. АСТ, АЛТ и ЩФ ≤ 2,5 X верхней границы нормы (ВГН), за следующими исключениями:

       • Пациенты с подтвержденными метастазами в печени: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 X ВГН. Пациенты с подтвержденными метастазами в печени или костях: ЩФ ≤ 5 X ВГН.

    7. Общий билирубин ≤ 1,5 X ВГН, за следующим исключением:

       • Пациенты с известной болезнью Жильбера: общий билирубин ≤ 3 X ULN.

    8. Креатинин ≤ 1,5 X ВГН.
    9. Альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл).
    10. Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО/ПВ или АЧТВ/ЧТВ ≤ 1,5 X ВГН.
11. Для пациентов, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтной терапии.
12. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге

13. Положительный результат теста на поверхностные антитела к вирусу гепатита В (HBsAb) при скрининге или отрицательный результат HBsAb при скрининге, сопровождающийся одним из следующих признаков:

    • Отрицательное общее количество основных антител к гепатиту В (HBcAb)
    • Положительный тест на общее HBcAb, за которым следует отрицательный (по определению местной лаборатории) тест на ДНК вируса гепатита B (HBV). Тест на ДНК HBV необходимо проводить пациентам с отрицательным тестом на HBsAg, отрицательным тестом на HBsAb и положительным тестом на общий HBcAb.
14. Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге. Тест на РНК ВГС необходимо проводить пациентам с положительным результатом теста на антитела к ВГС.

15. Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать противозачаточные средства, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

    • Женщины должны воздерживаться от беременности или использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% в год в течение периода лечения, в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба, в течение 6 месяцев после последней дозы гемцитабина и в течение 6 месяцев после последней дозы. наб-паклитаксела. Женщины должны воздержаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
    • Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла состояния постменопаузы (≥12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не является постоянной бесплодной вследствие хирургического вмешательства (т.е. удаление яичников, фаллопиевых труб и/или матки) или другая причина, определенная исследователем (например, мюллерова агенезия). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководящим принципам или правилам.
    • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.
    • Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и отказ от приема препарата не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными руководящими принципами или правилами, в местной форме информированного согласия будут описаны признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания.
    • Все пациентки, способные забеременеть, должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения.

16. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    При наличии небеременной партнерши-женщины детородного возраста мужчины должны воздерживаться от беременности или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы. гемцитабина и в течение 6 месяцев после последней дозы наб-паклитаксела. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.

    При наличии беременной партнерши мужчины должны воздерживаться от приема препарата или использовать презерватив в течение периода лечения, в течение 6 месяцев после приема последней дозы гемцитабина и в течение 6 месяцев после приема последней дозы наб-паклитаксела, чтобы избежать воздействия на эмбрион.

    Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и отказ от приема препарата не являются адекватными методами контрацепции. Если это требуется в соответствии с местными руководящими принципами или правилами, в местной форме информированного согласия будут описаны признанные на местном уровне адекватные методы контрацепции и информация о надежности воздержания.

17. Способен управлять устройством НовоТТФ-200Т самостоятельно или с помощью лица, осуществляющего уход.

Критерий исключения:

1. Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).

   К участию допускаются бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

   • В анамнезе у пациента не было внутричерепных кровоизлияний или кровоизлияний в спинной мозг.
   • Пациент не подвергался стереотаксической лучевой терапии в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевой терапии всего мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургической резекции в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
   • У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
   • Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе.
2. Лептоменингеальная болезнь в анамнезе.

3. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

   • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, на момент включения в исследование должны находиться на стабильном режиме.
   • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие поражение нервов), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до начала лечения. Пациенты должны восстанавливаться после воздействия радиации. Требуемого минимального периода восстановления не существует. Паллиативная лучевая терапия разрешена при условии, что она не мешает оценке поражений-мишеней опухоли (например, облучаемое поражение не должно быть единственным местом измеримого заболевания).
   • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональные дефициты или некупируемые боли с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны с компрессией спинного мозга), следует рассматривать для локо-регионарной терапии, если это необходимо, до начала лечения.

4. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий процедуры дренирования (т. е. чаще одного раза в месяц).

   • Пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®) разрешены

5. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций >1,5 ммоль/л, кальций >12 мг/дл или скорректированный кальций>ВГН)

6. Активное или аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре или множественные склероз (более полный список аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов см. в Приложении 2), за следующими исключениями:

   • В этом исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного тироидного гормона.
   • В этом исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии.

   • Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) разрешены при условии, что они соответствуют следующим условиям:

     • Сыпь должна покрывать <10% площади поверхности тела.
     • Заболевание хорошо контролируется на начальном этапе и требует только местных стероидов низкой активности.
     • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев, требующих лечения псораленом плюс ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими препаратами, пероральными ингибиторами кальциневрина или высокоактивными или пероральными стероидами.

7. Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит, идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки.

   Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).

8. Положительный результат теста на иммунодефицит человека (ВИЧ) при скрининге или в любое время до скрининга.
9. Современное лечение гепатита В противовирусной терапией.
10. Активный туберкулез.
11. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациента.
12. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемой необходимости в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
13. Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов.
14. Злокачественные новообразования в анамнезе в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением рака, исследуемого в этом исследовании, и злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), получавших ожидаемое лечение. лечебный результат, такой как адекватно вылеченная карцинома шейки матки in situ, немеланомный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии.
15. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
16. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II или более тяжелой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
17. Крупное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости проведения крупного хирургического вмешательства в ходе исследования. Для пациентов, перенесших лапароскопию (без резекции) по поводу PDAC, в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
18. Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или данные клинических лабораторных исследований, которые являются противопоказаниями к использованию исследуемого препарата или устройства, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
19. История любого психического состояния, которое могло бы ухудшить способность пациента понимать или соблюдать требования исследования или давать согласие.
20. Сопутствующая противоопухолевая терапия помимо гемцитабина и наб-паклитаксела.
21. Предварительное лечение агонистами CD137 или терапией, блокирующей иммунные контрольные точки, включая терапевтические антитела против CTLA-4, против PD-1 и против PD-L1.
22. Лечение системными иммуностимулирующими средствами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин 2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала исследуемого лечения.

23. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли-α [TNF-α]) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании необходимость системных иммунодепрессантов во время лечения исследуемым препаратом, за следующими исключениями:

    • В исследовании могут участвовать пациенты, которые получали низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, 48 часов приема кортикостероидов при аллергии на контрастные вещества). Пациентам, нуждающимся в использовании стероидов из-за аллергии на контрастное вещество, рекомендуется пройти КТ грудной клетки без контрастного вещества и МРТ брюшной полости и таза с гадолинием.
    • В исследовании могут участвовать пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), ингаляционные или низкие дозы кортикостероидов при ХОБЛ или астме или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности.
24. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтическими целями в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
25. Имплантируемые электронные медицинские устройства в туловище, например кардиостимуляторы.
26. Известная аллергия на медицинские клеи или гидрогель, или на один из химиотерапевтических препаратов, использованных в этом исследовании, или на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаба.

27. Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.

    В исследовании могут участвовать пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких).

28. Беременность, кормление грудью или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба, или в течение 6 месяцев после приема последней дозы гемцитабина, или в течение 6 месяцев после приема последней дозы наб-паклитаксела, в зависимости от того, что наступит позже. .
29. Невозможно следовать протоколу по медицинским, психологическим, семейным, географическим или другим причинам.
30. Поступают в учреждение по административному или судебному решению.