EF-39 PANOVA-4: Badanie obszarów leczenia nowotworów w skojarzeniu z atezolizumabem, gemcytabiną i nab-paklitakselem jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku przerzutowego gruczolakoraka przewodowego trzustki

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody na protokół badania.
2. W momencie podpisania Formularza Świadomej Zgody masz ukończone 18 lat.
3. Stan wydajności ECOG 0-1.
4. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza de novo przerzutowego gruczolakoraka przewodowego trzustki.
5. Brak wcześniejszego leczenia PDAC.
6. Oczekiwana długość życia równa lub większa niż 3 miesiące.
7. Mierzalna choroba w jamie brzusznej, zgodnie z definicją RECIST v1.1.

8. Najlepiej, aby guz był dostępny do pobrania tkanki. Zdecydowanie zaleca się wyrażenie zgody na dostarczenie krwi i tkanki nowotworowej do badań eksploracyjnych. Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą dostarczyć tkanki lub krwi do badania eksploracyjnego, nie są wykluczani z badania.

   • Jeżeli dostępna jest tkanka nowotworowa, należy przedłożyć utrwaloną w formalinie i zatopioną w parafinie (FFPE) próbkę nowotworu w bloczku parafinowym (preferowane) lub około 10–15 preparatów zawierających niezabarwione, świeżo wycięte skrawki seryjne wraz z powiązanym raportem patologicznym. aby przestudiować rozpoczęcie leczenia.
   • Jeśli próbki FFPE opisane powyżej nie są dostępne, dopuszczalne są również próbki dowolnego rodzaju (w tym próbki aspiracyjne cienkoigłowe, próbki osadów komórkowych [np. z wysięku opłucnowego] i próbki z płukania). Do tej próbki należy dołączyć powiązany raport patologiczny.
   • Jak wspomniano powyżej, jeśli tkanka nowotworowa nie jest dostępna (np. jest wyczerpana z powodu wcześniejszych badań diagnostycznych), pacjenci nadal się kwalifikują.
9. Zgodny i przydzielony przez badacza do leczenia gemcytabiną i nab-paklitakselem.

10. Odpowiednia czynność hematologiczna i czynność narządów końcowych, określona na podstawie wyników następujących badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego:

    1. ANC ≥ 1,5 X 109/l (1500/µl) bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego.
    2. Liczba limfocytów ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. Liczba białych krwinek ≥2,5x109/l (2500/µl).
    4. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (100 000/μl) bez transfuzji.
    5. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Aby spełnić to kryterium, pacjenci mogą zostać poddani transfuzji.

    6. AspAT, ALT i ALP ≤ 2,5 X górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami:

       • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i/lub ALT ≤ 5 x GGN. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN.

    7. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 X GGN z następującym wyjątkiem:

       • Pacjenci ze znaną chorobą Gilberta: bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN.

    8. Kreatynina ≤ 1,5 X GGN.
    9. Albumina ≥ 25 g/l (2,5 g/dl).
    10. W przypadku pacjentów nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego: INR/PT lub aPTT/PTT ≤ 1,5 x GGN.
11. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.
12. Ujemny wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego

13. Dodatni wynik testu na przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAb) podczas badania przesiewowego lub ujemny wynik testu na obecność HBsAb podczas badania przesiewowego, któremu towarzyszy jedno z poniższych:

    • Ujemne całkowite przeciwciało przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb)
    • Dodatni wynik testu całkowitego HBcAb, a następnie ujemny (zgodnie z lokalną definicją laboratoryjną) test DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Test DNA HBV należy wykonać u pacjentów, którzy mają ujemny wynik testu HBsAg, ujemny wynik testu HBsAb i dodatni wynik testu całkowitego HBcAb.
14. Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność HCVRNA podczas badania przesiewowego. W przypadku pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, należy wykonać test na obecność przeciwciał HCV RNA

15. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, zgodnie z poniższą definicją:

    • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie w okresie leczenia, przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu, przez 6 miesięcy po ostatniej dawce gemcytabiny i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce nab-paklitakselu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
    • Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarchizacji, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale bezpłodna w wyniku zabiegu chirurgicznego (tj. usunięcie jajników, jajowodów i (lub) macicy) lub z innej przyczyny określonej przez badacza (np. agenezja Müllera). Definicję potencjału rozrodczego można dostosować w celu dostosowania do lokalnych wytycznych i przepisów.
    • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź.
    • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, w lokalnym formularzu świadomej zgody zostaną opisane lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje na temat wiarygodności abstynencji.
    • Wszystkie pacjentki zdolne do zajścia w ciążę muszą wykonać test ciążowy, którego wynik jest negatywny w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanego.

16. W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z definicją poniżej:

    W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę, która nie jest w ciąży, mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co łącznie skutkuje współczynnikiem niepowodzeń wynoszącym <1% rocznie w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki gemcytabiny i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki nab-paklitakselu. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

    W przypadku ciężarnej partnerki mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy w okresie leczenia oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce gemcytabiny i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce nab-paklitakselu, aby uniknąć narażenia zarodka.

    Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli wymagają tego lokalne wytyczne lub przepisy, w lokalnym formularzu świadomej zgody zostaną opisane lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje na temat wiarygodności abstynencji.

17. Potrafi obsługiwać urządzenie NovoTTF-200T samodzielnie lub z pomocą opiekuna.

Kryteria wyłączenia:

1. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

   Do leczenia kwalifikują się pacjenci bezobjawowi z leczonymi zmianami w OUN, pod warunkiem że spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

   • U pacjenta nie występowały w przeszłości krwotoki śródczaszkowe ani krwotoki do rdzenia kręgowego.
   • Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
   • Pacjent nie ma stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN.
   • Dopuszczalna jest terapia przeciwdrgawkowa w stałej dawce.
2. Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych.

3. Niekontrolowany ból związany z nowotworem

   • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych w chwili rozpoczęcia badania muszą otrzymywać stały schemat leczenia.
   • Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące uszkodzenie nerwów) podatne na radioterapię paliatywną należy leczyć przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci powinni powrócić do zdrowia po skutkach promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji. Radioterapia paliatywna jest dozwolona pod warunkiem, że nie zakłóca oceny docelowych zmian nowotworowych (np. zmiana, która ma być napromieniana, nie może być jedynym miejscem mierzalnej choroby).
   • W przypadku bezobjawowych zmian przerzutowych, które w miarę dalszego wzrostu prawdopodobnie mogłyby powodować zaburzenia czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty w nadtwardówce, które obecnie nie są powiązane z uciskiem rdzenia kręgowego), należy, jeśli to konieczne, rozważyć leczenie miejscowe przed rozpoczęciem leczenia.

4. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające zabiegu drenażu (tj. częściej niż raz w miesiącu).

   • Pacjenci z cewnikami założonymi na stałe (np. PleurX®) są dozwolone

5. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany >1,5 mmol/l, wapń >12 mg/dl lub wapń skorygowany>GGN)

6. Czynna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub mnogie stwardnienie rozsiane (więcej informacji na temat chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności można znaleźć w Załączniku 2), z następującymi wyjątkami:

   • Do tego badania mogą kwalifikować się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy
   • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1 stosujący stały schemat leczenia insuliną

   • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, chronicznym liszajem pospolitym lub bielactwem nabytym wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów) są dozwolone pod warunkiem spełnienia następujących warunków:

     • Wysypka musi obejmować <10% powierzchni ciała
     • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga stosowania jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
     • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy wymagających leczenia psoralenem i promieniowaniem ultrafioletowym A, metotreksatem, retinoidami, środkami biologicznymi, doustnymi inhibitorami kalcyneuryny, steroidami o dużej mocy lub doustnymi steroidami

7. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT).

   Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).

8. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie przed badaniem.
9. Aktualne leczenie terapią przeciwwirusową HBV.
10. Aktywna gruźlica.
11. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakakolwiek aktywna infekcja, która w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.
12. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub w przypadku przewidywania potrzeby zastosowania takiej szczepionki w trakcie leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.
13. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego.
14. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem nowotworu badanego w tym badaniu oraz nowotworów złośliwych o znikomym ryzyku przerzutów lub śmierci (np. wskaźnik OS w ciągu 5 lat > 90%) leczonych oczekiwaną wyleczenie, takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak skóry niebędący czerniakiem, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I.
15. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
16. Istotna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca II lub większa klasa New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
17. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywana konieczność przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. W przypadku pacjentów poddawanych laparoskopii (bez resekcji) z powodu PDAC, w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
18. Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wyniki badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub urządzenia, mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
19. Historia wszelkich schorzeń psychicznych, które mogą upośledzać zdolność pacjenta do zrozumienia lub zastosowania się do wymogów badania lub do wyrażenia zgody.
20. Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa poza gemcytabiną i nab-paklitakselem.
21. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapią blokującą punkty kontrolne układu immunologicznego, w tym przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA-4, anty PD-1 i anty PD-L1.
22. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną 2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia badanego.

23. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i środkami przeciw czynnikowi martwicy nowotworu α [TNF-α]) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego lub w oczekiwaniu na rozpoczęcie leczenia konieczność stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas leczenia objętego badaniem, z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali ostre, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych lub jednorazową pulsacyjną dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne leczenie kortykosteroidami w przypadku alergii na środek kontrastowy). Zaleca się, aby u pacjentów wymagających stosowania steroidów z powodu alergii na środek kontrastowy wykonano tomografię komputerową klatki piersiowej bez środka kontrastowego oraz rezonans magnetyczny jamy brzusznej i miednicy z użyciem gadolinu.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), wziewne lub małe dawki kortykosteroidów z powodu POChP lub astmy lub małe dawki kortykosteroidów z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
24. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem lub udział w innym badaniu klinicznym z zamiarem terapeutycznym w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
25. Wszczepialne elektroniczne urządzenia medyczne w tułowiu, takie jak rozruszniki serca.
26. Znana alergia na kleje medyczne lub hydrożel, na jedną z chemioterapii stosowanych w tym badaniu, na leki biofarmaceutyczne wytwarzane w produktach z komórek jajnikowych chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.

27. Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.

    Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

28. Ciąża, karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce gemcytabiny lub w ciągu 6 miesięcy po ostatniej dawce nab-paklitakselu, w zależności od tego, co nastąpi później .
29. Niemożność przestrzegania protokołu ze względów medycznych, psychologicznych, rodzinnych, geograficznych lub innych.
30. Przyjęty do placówki na mocy postanowienia administracyjnego lub sądowego.