EF-39 PANOVA-4: Onderzoek naar tumorbehandelende velden gelijktijdig met atezolizumab, gemcitabine en Nab-Paclitaxel als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerd pancreas-ductaal adenocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming voor het onderzoeksprotocol.
2. 18 jaar of ouder zijn op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
3. ECOG-prestatiestatus van 0-1.
4. Histologisch of cytologisch bevestigde de-novo diagnose van gemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de pancreas.
5. Geen voorafgaande behandeling voor PDAC.
6. Levensverwachting gelijk aan of groter dan 3 maanden.
7. Meetbare ziekte in de buik, zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.

8. Bij voorkeur tumor toegankelijk voor weefselafname. Toestemming om bloed en tumorweefsel ter beschikking te stellen voor verkennend onderzoek wordt sterk aangemoedigd. Patiënten die geen weefsel of bloed kunnen of willen verstrekken voor het verkennend onderzoek, worden niet uitgesloten van het onderzoek.

   • Als er tumorweefsel beschikbaar is, moet een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen in een paraffineblok (bij voorkeur) of ongeveer 10-15 objectglaasjes met ongekleurde, vers gesneden seriële secties worden ingediend, samen met een bijbehorend pathologierapport voordat om de start van de behandeling te bestuderen.
   • Als de hierboven beschreven FFPE-monsters niet beschikbaar zijn, zijn alle soorten monsters (inclusief aspiratie met fijne naald, celpelletmonsters [bijvoorbeeld van pleurale effusie] en lavagemonsters) ook aanvaardbaar. Dit exemplaar dient vergezeld te gaan van het bijbehorende pathologierapport.
   • Zoals hierboven vermeld, komen patiënten nog steeds in aanmerking als er geen tumorweefsel beschikbaar is (bijvoorbeeld als het is uitgeput als gevolg van eerdere diagnostische tests).
9. Geschikt en door de onderzoeker toegewezen om therapie te krijgen met gemcitabine en nab-paclitaxel.

10. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling:

    1. ANC ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl) zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
    2. Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 109/l (500/μl).
    3. Aantal witte bloedcellen ≥2,5x109/l (2500/μl).
    4. Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l (100.000/μl) zonder transfusie.
    5. Hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl). Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.

    6. AST, ALT en ALP ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen:

       • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 X ULN. Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN.

    7. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN met de volgende uitzondering:

       • Patiënten met een bekende ziekte van Gilbert: totaal bilirubine ≤ 3 x ULN.

    8. Creatinine ≤ 1,5 x ULN.
    9. Albumine ≥ 25 g/l (2,5 g/dl).
    10. Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR/PT of aPTT/PTT ≤ 1,5 x ULN.
11. Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime.
12. Negatieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) bij screening

13. Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantilichamen (HBsAb) bij screening, of negatief HBsAb bij screening, vergezeld van een van de volgende:

    • Negatief totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)
    • Positieve totale HBcAb-test gevolgd door een negatieve (volgens de lokale laboratoriumdefinitie) DNA-test op het hepatitis B-virus (HBV). De HBV-DNA-test moet worden uitgevoerd bij patiënten die een negatieve HBsAg-test, een negatieve HBsAb-test en een positieve totale HBcAb-test hebben.
14. Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCVRNA-test bij screening De HCV-RNA-test moet worden uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben

15. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: akkoord om zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken en akkoord om geen eicellen te doneren, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Vrouwen moeten zich onthouden of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode, gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab, gedurende 6 maanden na de laatste dosis gemcitabine en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. van nab-paclitaxel. Vrouwen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van eieren.
    • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥12 aaneengesloten maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en niet permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenese). De definitie van vruchtbaar vermogen kan worden aangepast om deze in overeenstemming te brengen met lokale richtlijnen of regelgeving.
    • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes.
    • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens de lokale richtlijnen of regelgeving, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale geïnformeerde toestemmingsformulier.
    • Alle patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een zwangerschapstest ondergaan die negatief is.

16. Voor mannen: akkoord om zich te onthouden (af te zien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    Bij een vrouwelijke partner die zwanger kan worden en die niet zwanger is, moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode, die samen resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis. van gemcitabine en gedurende 6 maanden na de laatste dosis nab-paclitaxel. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma.

    Bij een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende zes maanden na de laatste dosis gemcitabine en gedurende zes maanden na de laatste dosis nab-paclitaxel om blootstelling van het embryo te voorkomen.

    De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens de lokale richtlijnen of regelgeving, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale geïnformeerde toestemmingsformulier.

17. Kan het NovoTTF-200T-apparaat zelfstandig of met hulp van een zorgverlener bedienen.

Uitsluitingscriteria:

1. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

   Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding.
   • De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
   • De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte.
   • Anticonvulsieve therapie in een stabiele dosis is toegestaan.
2. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte.

3. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

   • Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van het onderzoek een stabiel regime volgen.
   • Symptomatische laesies (bijvoorbeeld botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten vóór aanvang van de behandeling worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de gevolgen van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode. Palliatieve radiotherapie is toegestaan, op voorwaarde dat deze de beoordeling van tumordoellaesies niet verstoort (de te bestralen laesie mag bijvoorbeeld niet de enige plaats van meetbare ziekte zijn).
   • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn bij verdere groei zouden veroorzaken (bijv. epidurale metastasen die momenteel niet geassocieerd zijn met compressie van het ruggenmerg) moeten worden overwogen voor locoregionale therapie, indien van toepassing, voorafgaand aan de start van de behandeling.

4. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor een drainageprocedure nodig is (d.w.z. meer dan één keer per maand).

   • Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX®) zijn toegestaan

5. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium >1,5 mmol/l, calcium >12 mg/dl, of gecorrigeerd calcium>ULN)

6. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom of meerdere sclerose (zie bijlage 2 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

   • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen voor dit onderzoek
   • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 en een stabiel insulineregime komen in aanmerking voor dit onderzoek

   • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

     • Uitslag moet <10% van het lichaamsoppervlak bedekken
     • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie
     • Geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden die behandeling vereisen met psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, of krachtige of orale steroïden

7. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op een computertomografie (CT)-scan.

   Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

8. Positieve test op menselijke immunodeficiëntie (HIV) tijdens de screening of op enig moment voorafgaand aan de screening.
9. Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV.
10. Actieve tuberculose.
11. Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden.
12. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
13. Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
14. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van de kanker die in dit onderzoek wordt onderzocht en maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), behandeld met een verwachte curatieve uitkomst, zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoma in situ of stadium I baarmoederkanker.
15. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
16. Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hoger hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris.
17. Een grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of het anticiperen op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek. Voor patiënten die laparoscopie (zonder resectie) ondergaan vanwege PDAC, binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
18. Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.
19. Geschiedenis van een psychiatrische aandoening die het vermogen van de patiënt om de vereisten van het onderzoek te begrijpen of na te leven, of om toestemming te geven, kan belemmeren.
20. Gelijktijdige antitumortherapie naast gemcitabine en nab-paclitaxel.
21. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder therapeutische anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-antilichamen.
22. Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine 2) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.

23. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-α [TNF-α]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of het anticiperen op noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijvoorbeeld 48 uur corticosteroïden voor een allergie voor contrastmiddelen) komen in aanmerking voor het onderzoek. Het wordt aanbevolen dat patiënten die het gebruik van steroïden nodig hebben vanwege een allergie voor contrastmiddelen, een CT van de borstkas zonder contrastmiddel en een MRI van de buik en het bekken met Gadolinium ondergaan.
    • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), inhalatiecorticosteroïden of een lage dosis corticosteroïden voor COPD of astma, of een lage dosis corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie hebben gekregen, komen in aanmerking voor het onderzoek.
24. Behandeling met een ander onderzoeksmiddel of deelname aan een ander klinisch onderzoek met therapeutische bedoelingen binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
25. Implanteerbare elektronische medische apparaten in de romp, zoals pacemakers.
26. Bekende allergieën voor medische lijmen of hydrogel, of voor een van de chemotherapieën die in dit onderzoek zijn gebruikt, of voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcelproducten van de Chinese hamster, of voor enig bestanddeel van de atezolizumab-formulering.

27. Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

    Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek.

28. Zwanger bent of borstvoeding geeft, of van plan bent zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab of binnen 6 maanden na de laatste dosis gemcitabine of binnen 6 maanden na de laatste dosis nab-paclitaxel, afhankelijk van wat later is .
29. Niet in staat om het protocol te volgen om medische, psychologische, familiale, geografische of andere redenen.
30. Op grond van een administratief of gerechtelijk bevel tot een instelling toegelaten.