EF-39 PANOVA-4: Studie nádorových léčebných polí současně s atezolizumabem, gemcitabinem a Nab-paclitaxelem jako léčba první linie u metastatického duktálního adenokarcinomu pankreatu

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu s protokolem studie.
2. 18 let a starší v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.
3. Stav výkonu ECOG 0-1.
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzená de-novo diagnóza metastatického duktálního adenokarcinomu pankreatu.
5. Žádná předchozí léčba PDAC.
6. Očekávaná délka života rovná nebo delší než 3 měsíce.
7. Měřitelné onemocnění břicha, jak je definováno v RECIST v1.1.

8. Výhodně nádor přístupný pro odběr tkáně. Velmi se doporučuje souhlas s poskytnutím krve a nádorové tkáně pro průzkumnou studii. Pacienti, kteří nemohou nebo nejsou ochotni poskytnout tkáň nebo krev pro průzkumnou studii, nejsou ze studie vyloučeni.

   • Pokud je k dispozici nádorová tkáň, měl by být předem předložen vzorek nádoru fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (výhodně) nebo přibližně 10–15 sklíček obsahujících neobarvené, čerstvě nařezané sériové řezy spolu s přidruženou patologickou zprávou. studovat zahájení léčby.
   • Pokud nejsou k dispozici výše popsané vzorky FFPE, jsou přijatelné i jakékoli typy vzorků (včetně aspirace tenkou jehlou, vzorků buněčných pelet [např. z pleurálního výpotku] a vzorků z výplachu). K tomuto vzorku by měla být přiložena související patologická zpráva.
   • Jak bylo uvedeno výše, pokud není nádorová tkáň dostupná (např. je vyčerpaná kvůli předchozímu diagnostickému testování), pacienti jsou stále způsobilí.
9. Přístupný a přidělený zkoušejícím k léčbě gemcitabinem a nabpaklitaxelem.

10. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

    1. ANC ≥ 1,5 X 109/L (1500/μL) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
    2. Počet lymfocytů ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. Počet bílých krvinek ≥2,5x109/l (2500/μl).
    4. Počet krevních destiček ≥ 100 X 109/L (100 000/μL) bez transfuze.
    5. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl). Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.

    6. AST, ALT a ALP ≤ 2,5 násobek horní hranice normálu (ULN), s následujícími výjimkami:

       • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 X ULN. Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 X ULN.

    7. Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN s následující výjimkou:

       • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: celkový bilirubin ≤ 3 X ULN.

    8. Kreatinin ≤ 1,5 X ULN.
    9. Albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl).
    10. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR/PT nebo aPTT/PTT ≤ 1,5 X ULN.
11. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim.
12. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

13. Pozitivní test na povrchové protilátky proti hepatitidě B (HBsAb) při screeningu nebo negativní HBsAb při screeningu doprovázený jedním z následujících:

    • Negativní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBcAb)
    • Pozitivní celkový test HBcAb následovaný negativním (podle místní laboratorní definice) DNA testem na virus hepatitidy B (HBV). Test HBV DNA musí být proveden u pacientů, kteří mají negativní test HBsAg, negativní test HBsAb a pozitivní celkový test HBcAb.
14. Test na negativní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem na HCVRNA při screeningu Test HCV RNA musí být proveden u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV

15. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepci a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

    • Ženy musí zůstat abstinující nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období, po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu, po dobu 6 měsíců po poslední dávce gemcitabinu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce nab-paclitaxelu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
    • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a není trvale neplodná v důsledku chirurgického zákroku (tj. odstranění vaječníků, vejcovodů a/nebo dělohy) nebo jiné příčiny, jak určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo předpisy.
    • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepci, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
    • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.
    • Všechny pacientky, které jsou schopny otěhotnět, musí provést těhotenský test, který je negativní do 72 hodin před zahájením studijní léčby.

16. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

    S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce gemcitabinu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce nab-paclitaxelu. Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu.

    S těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období a po dobu 6 měsíců po poslední dávce gemcitabinu a po dobu 6 měsíců po poslední dávce nab-paclitaxelu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya.

    Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

17. Schopný ovládat zařízení NovoTTF-200T samostatně nebo s pomocí pečovatele.

Kritéria vyloučení:

1. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS).

   Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
   • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
   • Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS.
   • Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
2. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.

3. Nekontrolovaná bolest související s nádorem

   • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim.
   • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zahájením léčby. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení. Paliativní radioterapie je povolena za předpokladu, že neinterferuje s hodnocením nádorových cílových lézí (např. léze, která má být ozařována, nesmí být jediným místem měřitelného onemocnění).
   • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zahájením léčby.

4. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující drenážní postup (tj. více než jednou za měsíc).

   • Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleny

5. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník >1,5 mmol/l, vápník >12 mg/dl nebo korigovaný vápník >ULN)

6. Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom nebo mnohočetný syndrom skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz příloha 2), s následujícími výjimkami:

   • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii
   • Pro tuto studii jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

   • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni) jsou povoleni za předpokladu, že splňují následující podmínky:

     • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
     • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
     • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců vyžadující léčbu buď psoralenem plus ultrafialovým zářením A, methotrexátem, retinoidy, biologickými látkami, perorálními inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinnými nebo perorálními steroidy

7. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu hrudní počítačové tomografie (CT).

   Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

8. Pozitivní test lidské imunodeficience (HIV) při screeningu nebo kdykoli před screeningem.
9. Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie.
10. Aktivní tuberkulóza.
11. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by podle názoru zkoušejícího mohla ovlivnit bezpečnost pacienta.
12. Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
13. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
14. Anamnéza malignity během 5 let před zahájením studijní léčby, s výjimkou rakoviny zkoumané v této studii a malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %) léčených očekávaným léčebný výsledek, jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I.
15. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
16. Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
17. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládanou potřebou velkého chirurgického zákroku v průběhu studie. U pacientů podstupujících laparoskopii (bez resekce) pro PDAC během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
18. Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo zařízení, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
19. Anamnéza jakéhokoli psychiatrického stavu, který by mohl zhoršit schopnost pacienta porozumět nebo vyhovět požadavkům studie nebo poskytnout souhlas.
20. Souběžná protinádorová léčba nad rámec gemcitabinu a nab-paclitaxelu.
21. Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti PD-1 a anti PD-L1.
22. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu 2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před zahájením studijní léčby.

23. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti tumor nekrotizujícímu faktoru-α [TNF-α]) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekávaným potřeba systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrastní látky). Doporučuje se, aby pacienti vyžadující použití steroidů pro alergii na kontrastní látky podstoupili CT hrudníku bez kontrastní látky a MRI břicha a pánve s gadoliniem.
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), inhalační nebo nízké dávky kortikosteroidů pro COPD nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
24. Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem do 28 dnů před zahájením studijní léčby.
25. Implantovatelné elektronické lékařské přístroje do trupu, jako jsou kardiostimulátory.
26. Známé alergie na lékařská adheziva nebo hydrogel nebo na jednu z chemoterapií používaných v této studii nebo biofarmaceutika produkovaná v produktech z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku formulace atezolizumab.

27. Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby.

    Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

28. Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo do 6 měsíců po poslední dávce gemcitabinu nebo do 6 měsíců po poslední dávce nab-paclitaxelu, podle toho, co nastane později .
29. Nelze dodržet protokol ze zdravotních, psychologických, rodinných, geografických nebo jiných důvodů.
30. Přijat do instituce správním nebo soudním příkazem.