EF-39 PANOVA-4: Estudio de campos de tratamiento de tumores concomitantes con atezolizumab, gemcitabina y nab-paclitaxel como tratamiento de primera línea para el adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado para el protocolo del estudio.
2. Tener 18 años de edad en adelante al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado.
3. Estado funcional ECOG de 0-1.
4. Diagnóstico de novo confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma ductal de páncreas metastásico.
5. Sin tratamiento previo para PDAC.
6. Esperanza de vida igual o superior a 3 meses.
7. Enfermedad medible en el abdomen, según lo definido por RECIST v1.1.

8. Preferiblemente, tumor accesible para la recolección de tejido. Se recomienda encarecidamente dar consentimiento para proporcionar sangre y tejido tumoral para estudios exploratorios. Los pacientes que no pueden o no quieren proporcionar tejido o sangre para el estudio exploratorio no quedan excluidos del estudio.

   • Si hay tejido tumoral disponible, se debe enviar una muestra de tumor fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE) en un bloque de parafina (preferiblemente) o aproximadamente de 10 a 15 portaobjetos que contengan secciones en serie recién cortadas y sin teñir junto con un informe patológico asociado antes. para estudiar el inicio del tratamiento.
   • Si las muestras FFPE descritas anteriormente no están disponibles, también se acepta cualquier tipo de muestra (incluidas muestras de aspiración con aguja fina, muestras de sedimentos celulares [p. ej., de derrame pleural] y muestras de lavado). Esta muestra debe ir acompañada del informe de patología asociado.
   • Como se mencionó anteriormente, si el tejido tumoral no está disponible (por ejemplo, agotado debido a pruebas de diagnóstico previas), los pacientes aún son elegibles.
9. Aceptable y asignado por el investigador para recibir terapia con gemcitabina y nab-paclitaxel.

10. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

    1. RAN ≥ 1,5 X 109/L (1500/μL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    2. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 X 109/L (500/μL).
    3. Recuento de leucocitos ≥2,5x109/l (2500/μl).
    4. Recuento de plaquetas ≥ 100 X 109/L (100.000/μL) sin transfusión.
    5. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL). Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.

    6. AST, ALT y ALP ≤ 2,5 X el límite superior normal (LSN), con las siguientes excepciones:

       • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 X LSN. Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: FA ≤ 5 X LSN.

    7. Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN con la siguiente excepción:

       • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina total ≤ 3 X LSN.

    8. Creatinina ≤ 1,5 X LSN.
    9. Albúmina ≥ 25 g/L (2,5 g/dL).
    10. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR/PT o aPTT/PTT ≤ 1,5 X LSN.
11. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen de anticoagulación estable.
12. Prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) negativa en el momento del cribado

13. Prueba de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) positiva en el momento de la selección, o HBsAb negativa en el momento de la selección, acompañada de cualquiera de los siguientes:

    • Anticuerpo total negativo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb)
    • Prueba de HBcAb total positiva seguida de una prueba de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) negativa (según la definición del laboratorio local). La prueba de ADN del VHB debe realizarse en pacientes que tengan una prueba de HBsAg negativa, una prueba de HBsAb negativa y una prueba de HBcAb total positiva.
14. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en el momento de la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en el momento de la selección. La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.

15. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar anticonceptivos y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

    • Las mujeres deben permanecer en abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso <1% por año durante el período de tratamiento, durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab, durante 6 meses después de la dosis final de gemcitabina y durante 6 meses después de la dosis final. de nab-paclitaxel. Las mujeres deberán abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo.
    • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no es permanentemente infértil debido a una cirugía (es decir, extirpación de ovarios, trompas de Falopio y/o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mülleriana). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o regulaciones locales.
    • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
    • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.
    • Todas las pacientes que sean capaces de quedar embarazadas deben realizarse una prueba de embarazo que dé negativo dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

16. Para los hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    Con una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final. de gemcitabina y durante 6 meses después de la dosis final de nab-paclitaxel. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo.

    Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la dosis final de gemcitabina y durante 6 meses después de la dosis final de nab-paclitaxel para evitar exponer el embrión.

    La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.

17. Capaz de operar el dispositivo NovoTTF-200T de forma independiente o con la ayuda de un cuidador.

Criterio de exclusión:

1. Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa.

   Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

   • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal ni de hemorragia de la médula espinal.
   • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
   • El paciente no tiene necesidad continua de corticosteroides como tratamiento para la enfermedad del SNC.
   • Se permite la terapia anticonvulsivante en dosis estable.
2. Historia de enfermedad leptomeníngea.

3. Dolor incontrolado relacionado con el tumor

   • Los pacientes que requieran analgésicos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
   • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación. Se permite la radioterapia paliativa, siempre que no interfiera con la evaluación de las lesiones tumorales diana (p. ej., la lesión que se irradiará no debe ser el único sitio de enfermedad mensurable).
   • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional, si corresponde, antes del inicio del tratamiento.

4. Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieran un procedimiento de drenaje (es decir, más de una vez al mes).

   • Pacientes con catéteres permanentes (p. ej. PleurX®) están permitidos

5. Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado >1,5 mmol/l, calcio >12 mg/dl o calcio corregido >LSN)

6. Enfermedad autoinmune activa o con antecedentes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o múltiples. esclerosis (consulte el Apéndice 2 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

   • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroideo pueden ser elegibles para este estudio.
   • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada y con un régimen de insulina estable son elegibles para este estudio.

   • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej. Se excluirían pacientes con artritis psoriásica) siempre que cumplan las siguientes condiciones:

     • La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal.
     • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
     • No hay exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses que requieran tratamiento con psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o esteroides orales o de alta potencia.

7. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax.

   Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

8. Prueba de inmunodeficiencia humana (VIH) positiva en el momento de la selección o en cualquier momento antes de la selección.
9. Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB.
10. Tuberculosis activa.
11. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del paciente.
12. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab.
13. Alotrasplante previo de células madre u órganos sólidos.
14. Antecedentes de malignidad dentro de los 5 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con la excepción del cáncer bajo investigación en este estudio y las neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %) tratadas con un pronóstico esperado. resultado curativo, como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I.
15. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
16. Enfermedad cardiovascular significativa (como Clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable.
17. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio. Para pacientes sometidos a laparoscopia (sin resección) por PDAC, dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
18. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento o dispositivo en investigación puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
19. Historial de cualquier condición psiquiátrica que pueda afectar la capacidad del paciente para comprender o cumplir con los requisitos del estudio o para dar su consentimiento.
20. Terapia antitumoral concurrente más allá de gemcitabina y nab-paclitaxel.
21. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, incluidos anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti PD-1 y anti PD-L1.
22. Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina 2) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio.

23. Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral α [TNF-α]) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos, en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamento inmunosupresor sistémico (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia a los agentes de contraste) son elegibles para el estudio. Se recomienda que los pacientes que requieran el uso de esteroides por alergia a un agente de contraste se sometan a una tomografía computarizada de tórax sin agente de contraste y a una resonancia magnética de abdomen y pelvis con gadolinio.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides inhalados o en dosis bajas para la EPOC o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
24. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro estudio clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
25. Dispositivos médicos electrónicos implantables en el torso, como marcapasos.
26. Alergias conocidas a adhesivos médicos o hidrogeles, o a una de las quimioterapias utilizadas en este estudio o productos biofarmacéuticos producidos en productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

27. Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

28. Embarazada o en período de lactancia, o con intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de gemcitabina o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de nab-paclitaxel, lo que ocurra más tarde .
29. No poder seguir el protocolo por razones médicas, psicológicas, familiares, geográficas o de otro tipo.
30. Admitido en una institución por orden administrativa o judicial.