EF-39 PANOVA-4: Untersuchung von Tumorbehandlungsfeldern gleichzeitig mit Atezolizumab, Gemcitabin und Nab-Paclitaxel als Erstlinienbehandlung für metastasiertes duktales Pankreas-Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung für das Studienprotokoll.
2. Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
4. Histologisch oder zytologisch bestätigte De-novo-Diagnose eines metastasierten duktalen Pankreas-Adenokarzinoms.
5. Keine vorherige Behandlung für PDAC.
6. Lebenserwartung mindestens 3 Monate.
7. Messbare Erkrankung im Bauchraum gemäß RECIST v1.1.

8. Vorzugsweise ist der Tumor für die Gewebeentnahme zugänglich. Die Zustimmung zur Bereitstellung von Blut und Tumorgewebe für explorative Studien wird dringend empfohlen. Patienten, die kein Gewebe oder Blut für die explorative Studie bereitstellen können oder wollen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

   • Wenn Tumorgewebe verfügbar ist, sollten zuvor eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe in einem Paraffinblock (bevorzugt) oder etwa 10–15 Objektträger mit ungefärbten, frisch geschnittenen Serienschnitten zusammen mit einem zugehörigen Pathologiebericht eingereicht werden den Behandlungsbeginn zu studieren.
   • Wenn die oben beschriebenen FFPE-Proben nicht verfügbar sind, sind auch alle Arten von Proben (einschließlich Feinnadelaspiration, Zellpelletproben [z. B. aus Pleuraerguss] und Spülproben) akzeptabel. Dieser Probe sollte der zugehörige Pathologiebericht beiliegen.
   • Wie oben erwähnt, sind Patienten dennoch anspruchsberechtigt, wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist (z. B. aufgrund vorheriger diagnostischer Tests erschöpft ist).
9. Zugänglich und vom Prüfarzt beauftragt, eine Therapie mit Gemcitabin und Nab-Paclitaxel zu erhalten.

10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden:

    1. ANC ≥ 1,5 x 109/l (1500/μl) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
    2. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l (500/μl).
    3. Leukozytenzahl ≥2,5x109/l (2500/μl).
    4. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (100.000/μl) ohne Transfusion.
    5. Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl). Um dieses Kriterium zu erfüllen, können Patienten eine Transfusion erhalten.

    6. AST, ALT und ALP ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit den folgenden Ausnahmen:

       • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 X ULN. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 X ULN.

    7. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 X ULN mit der folgenden Ausnahme:

       • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Gesamtbilirubin ≤ 3 X ULN.

    8. Kreatinin ≤ 1,5 x ULN.
    9. Albumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl).
    10. Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR/PT oder aPTT/PTT ≤ 1,5 X ULN.
11. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulationsschema.
12. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening

13. Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HBsAb)-Test beim Screening oder negativer HBsAb beim Screening, begleitet von einem der folgenden Punkte:

    • Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)
    • Positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von einem negativen (gemäß örtlicher Labordefinition) DNA-Test auf das Hepatitis-B-Virus (HBV). Der HBV-DNA-Test muss bei Patienten durchgeführt werden, die einen negativen HBsAg-Test, einen negativen HBsAb-Test und einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.
14. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCVRNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test muss bei Patienten durchgeführt werden, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben

15. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmittel anzuwenden und keine Eizellen zu spenden, wie unten definiert:

    • Frauen müssen während des Behandlungszeitraums, für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis, für 6 Monate nach der letzten Gemcitabin-Dosis und für 6 Monate nach der letzten Dosis abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden von Nab-Paclitaxel. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
    • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, noch keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und nicht aufgrund einer Operation dauerhaft unfruchtbar ist (d. h. Entfernung von Eierstöcken, Eileitern und/oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.
    • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
    • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine adäquaten Verhütungsmethoden. Sofern gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.
    • Alle Patientinnen, die schwanger werden können, müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest machen.

16. Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

    Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger ist, müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, was zusammen zu einer Versagensrate von <1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis führt von Gemcitabin und für 6 Monate nach der letzten Dosis von Nab-Paclitaxel. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

    Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während des Behandlungszeitraums sowie 6 Monate nach der letzten Gemcitabin-Dosis und 6 Monate nach der letzten Nab-Paclitaxel-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.

    Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine adäquaten Verhütungsmethoden. Sofern gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

17. Kann das NovoTTF-200T-Gerät unabhängig oder mit Hilfe einer Pflegekraft bedienen.

Ausschlusskriterien:

1. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).

   Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   • Der Patient hatte keine Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder einer Rückenmarksblutung.
   • Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen.
   • Der Patient hat keinen dauerhaften Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie einer ZNS-Erkrankung.
   • Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
2. Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung.

3. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz

   • Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten.
   • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor Beginn der Behandlung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer. Palliative Strahlentherapie ist zulässig, sofern sie die Beurteilung von Tumorzielläsionen nicht beeinträchtigt (z. B. darf die zu bestrahlende Läsion nicht der einzige Ort einer messbaren Erkrankung sein).
   • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression einhergehen), sollten gegebenenfalls vor Beginn der Behandlung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.

4. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine Drainage erfordert (d. h. mehr als einmal pro Monat).

   • Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt

5. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Kalzium > ULN)

6. Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder multiple Sklerose (siehe Anhang 2 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit folgenden Ausnahmen:

   • Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte und einer stabilen Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons könnten für diese Studie geeignet sein
   • Für diese Studie sind Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus und einer stabilen Insulintherapie geeignet

   • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zulässig, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

     • Der Ausschlag muss <10 % der Körperoberfläche bedecken
     • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Steroide
     • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate, die eine Behandlung mit Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoiden, biologischen Wirkstoffen, oralen Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksamen oder oralen Steroiden erforderten

7. Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis, einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs.

   Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

8. Positiver HIV-Test (Human Immunodeficiency) beim Screening oder jederzeit vor dem Screening.
9. Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV.
10. Aktive Tuberkulose.
11. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte.
12. Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab.
13. Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
14. Malignität in der Anamnese innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme des in dieser Studie untersuchten Krebses und maligner Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), die mit einer erwarteten Behandlung behandelt wurden kuratives Ergebnis, wie etwa ausreichend behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Carcinoma in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I.
15. Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte
16. Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association-Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.
17. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Für Patienten, die sich einer Laparoskopie (ohne Resektion) wegen PDAC unterziehen, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
18. Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats oder -geräts kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen.
19. Vorgeschichte jeglicher psychiatrischer Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, die Anforderungen der Studie zu verstehen oder einzuhalten oder ihre Einwilligung zu erteilen.
20. Gleichzeitige Antitumortherapie über Gemcitabin und Nab-Paclitaxel hinaus.
21. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper.
22. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin 2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Beginn der Studienbehandlung.

23. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Mittel gegen Tumornekrosefaktor-α [TNF-α]) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder in Erwartung einer solchen Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Für die Studie zugelassen sind Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben. Bei Patienten, die wegen einer Kontrastmittelallergie Steroide benötigen, wird empfohlen, sich einer Thorax-CT ohne Kontrastmittel und einer Bauch- und Becken-MRT mit Gadolinium zu unterziehen.
    • An der Studie können Patienten teilnehmen, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), inhalative oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen COPD oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
24. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
25. Im Rumpf implantierbare elektronische medizinische Geräte, wie zum Beispiel Herzschrittmacher.
26. Bekannte Allergien gegen medizinische Klebstoffe oder Hydrogele oder gegen eine der in dieser Studie verwendeten Chemotherapien oder in Produkten aus Eierstockzellen von chinesischen Hamstern hergestellte Biopharmazeutika oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.

27. Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

    An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).

28. Schwanger oder stillend oder beabsichtigen, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Gemcitabin oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis von Nab-Paclitaxel schwanger zu werden, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt .
29. Das Protokoll kann aus medizinischen, psychologischen, familiären, geografischen oder anderen Gründen nicht eingehalten werden.
30. Aufnahme in eine Einrichtung durch behördliche oder gerichtliche Anordnung.