一项 4 期、多中心、开放标签试验，用于评估 Nadofaragene Firadenovec 对 CIS ± 高级别 Ta/T1 且对首次 Nadofaragene Firadenovec 剂量无完全反应的受试者再治疗的疗效 (ABLE-42)

膀胱内注射 nadofaragene firadenovec 于 2022 年 12 月获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准，用于治疗高危 BCG 无反应 NMIBC 伴 CIS 伴或不伴乳头状肿瘤，商品名为 ADSTILADRIN（以下简称 nadofaragene firadenovec）。 它仅在美国获得批准。 Nadofaragene firadenovec 正在开发作为一种基于载体的基因疗法，用于 NMIBC 治疗，通过干扰素 alfa-2b (IFN-α2b) 扩增来增强持久的治疗反应。 它是一种非复制重组腺病毒血清型 5 载体，含有编码人 IFN-α2b 基因的转基因。 此外，一次性使用的ADSTILADRIN小瓶含有赋形剂[N-(3-胆酰胺丙基)-N-(3-乳糖酰胺丙基)]-胆酰胺（称为Syn3NODA），可增强跨尿路上皮的基因转移。

Nadofaragene firadenovec 是一种有效且耐受性良好的膀胱内膀胱保留疗法，作为临床开发计划的一部分，已在 1 至 3 期临床试验中进行了研究。 这些试验确定了 nadofaragene firadenovec 在对 BCG 治疗无反应的受试者中治疗 CIS 和高级别 Ta/T1 疾病的安全性和临床疗效，通过 CIS 的完全缓解 (CR) 和高级别无复发来衡量高品位 Ta/T1 的存活率。

在这项 4 期试验 (000439) 中，患有 NMIBC CIS (± 高级别 Ta/T1) 且对第一剂 nadofaragene firadenovec（试验进入前收到的商业 ADSTILADRIN）没有反应的受试者将在进入试验时接受再治疗。 首次服用 nadofaragene firadenovec 后 3 个月进行再治疗是合理的，因为 3 个月的随访计划是高危 NMIBC 的护理标准。 在一项研究膀胱内滴注 IL 15 超级激动剂（nogapendekin alfa inbakicept [NAI]，也称为 N 803）的试验中使用了第 3 个月的再治疗，并在第 3 个月使 46% 的受试者（24 人中的 11 人）达到 CR 6. 此外，再治疗是免疫肿瘤学中广泛接受的概念，过去已用于肾癌的 IFN α 治疗。 目前它还用于一项正在进行的 3 期试验，研究溶瘤病毒 (CG0070) 在 BCG 无反应 NMIBC 中的功效。 在这项试验中，大约三分之一对 CG0070 第一次治疗没有反应的受试者在 3 个月重新治疗后达到 CR。 因此，还预计用 nadofaragene firadenovec 进行再治疗将显示出可比的缓解率。

在 NMIBC 的 BCG 治疗中，研究表明，40-60% 的 3 个月时对初始治疗没有反应的患者在第 6 个月时对第 3 个月的第二个周期有反应。再治疗已被证明可以降低肿瘤复发的频率标准 6 周 BCG 单独治疗。 接受 2 个 BCG 疗程的受试者中，11% 的受试者出现肿瘤复发，而接受 6 周 BCG 治疗的受试者中，这一比例为 29% (p=0.03)。 此外，那些接受卡介苗再治疗的受试者在 6 个月后具有更高的 CR 率和更长的无病间隔。 该假设是，首次接触卡介苗可以激活免疫系统，从而增强后续治疗的抗肿瘤效果。 同样的原则也适用于 nadofaragene firadenovec 的再治疗。 第一次注射 nadofaragene firadenovec 可能会激活初始免疫反应，从而增强第二次给药的抗炎和抗肿瘤作用。 因此，3个月后未达到 CR 的受试者可能会从再治疗中受益，第一剂作为刺激剂，增强第二剂的抗肿瘤效果