Un essai de phase 4, multicentrique et ouvert pour évaluer l'efficacité du retraitement avec Nadofaragene Firadenovec chez des sujets atteints de CIS ± Ta/T1 de haut grade et aucune réponse complète à la première dose de Nadofaragene Firadenovec (ABLE-42)

Le nadofaragene firadenovec intravésical a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en décembre 2022 pour le traitement des NMIBC à haut risque ne répondant pas au BCG avec CIS avec ou sans tumeurs papillaires sous le nom commercial ADSTILADRIN (ci-après nadofaragene firadenovec). Il n'a été approuvé qu'aux États-Unis. Nadofaragene firadenovec est en cours de développement en tant que thérapie génique basée sur un vecteur pour le traitement NMIBC afin de potentialiser des réponses thérapeutiques durables par amplification de l'interféron alfa-2b (IFN-α2b). Il s'agit d'un vecteur d'adénovirus recombinant non réplicatif de sérotype 5 contenant un transgène codant pour le gène IFN-α2b humain. De plus, un flacon à usage unique d'ADSTILADRIN contient l'excipient [N-(3-cholamidopropyl)-N-(3-lactobionamidopropyl)]-cholamide (appelé Syn3NODA) qui améliore le transfert de gènes à travers l'urothélium.

Nadofaragene firadenovec est un traitement intravésical d'épargne vésicale efficace et bien toléré, qui a fait l'objet d'essais cliniques de phase 1 à 3 dans le cadre du programme de développement clinique. Ces essais ont établi l'innocuité et l'efficacité clinique du nadofaragene firadenovec dans le traitement du CIS et de la maladie Ta/T1 de haut grade chez les sujets qui ne répondent pas au traitement par le BCG, telle que mesurée par la réponse complète (RC) pour le CIS et l'absence de récidive de haut grade. survie pour le Ta/T1 de haut grade.

Dans cet essai de phase 4 (000439), les sujets atteints de NMIBC CIS (± Ta/T1 de haut grade) qui n'ont pas répondu à leur première dose de nadofaragene firadenovec (ADSTILADRIN commercial reçu avant l'entrée dans l'essai) se verront proposer un retraitement lors de leur entrée dans l'essai. Le retraitement est justifié 3 mois après la première dose de nadofaragene firadenovec, puisque le schéma de suivi de 3 mois est la norme de soins dans les NMIBC à haut risque. Le retraitement au mois 3 est utilisé dans un essai portant sur l'instillation intravésicale d'un superagoniste de l'IL 15 (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], également connu sous le nom de N 803), et conduit à une RC chez 46 % (11 sur 24) des sujets au mois 6. De plus, le retraitement est un concept largement accepté en immuno-oncologie et a été utilisé dans le passé dans le traitement du cancer du rein par l'IFN α. Il est actuellement également utilisé dans un essai de phase 3 en cours portant sur l'efficacité du virus oncolytique (CG0070) dans les NMIBC ne répondant pas au BCG. Dans cet essai, environ un tiers des sujets n'ayant pas répondu au premier traitement de CG0070 ont obtenu une RC après un retraitement à 3 mois. Par conséquent, on s'attend également à ce qu'un retraitement avec le nadofaragene firadenovec montre un taux de réponse comparable.

Dans le traitement par BCG du NMIBC, des études montrent que 40 à 60 % de ceux qui n'ont pas répondu au traitement initial à 3 mois ont répondu au 6 mois à un deuxième cycle au 3 mois. Il a été démontré que le retraitement réduit la fréquence des récidives tumorales au cours du mois. Traitement standard de 6 semaines par BCG seul. Les tumeurs ont récidivé chez 11 % des sujets recevant 2 cures de BCG contre 29 % des sujets traités avec un traitement initial de 6 semaines par BCG (p = 0,03). De plus, les sujets ayant reçu un retraitement du BCG présentaient des taux de RC plus élevés après 6 mois et des intervalles sans maladie plus longs. L'hypothèse est que la première exposition au BCG prépare le système immunitaire à renforcer les effets antitumoraux du traitement ultérieur. Le même principe peut s’appliquer au retraitement du nadofaragene firadenovec. La première instillation de nadofaragene firadenovec est susceptible d'activer une réponse immunitaire initiale qui renforce les effets anti-inflammatoires et antitumoraux de la deuxième administration. En conséquence, les sujets sans RC après 3 mois peuvent bénéficier d'un retraitement, la première dose agissant comme un stimulateur qui renforce les effets antitumoraux de la deuxième dose.