Vaihe 4, monikeskus, avoin tutkimus Nadofaragene Firadenovecilla suoritetun uudelleenhoidon tehokkuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on CIS ± korkealaatuinen Ta/T1 ja joilla ei ole täydellistä vastetta ensimmäiseen Nadofaragene Firadenovec -annokseen (ABLE-42)

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi intravesikaalisen nadofaragenefiradenovec-valmisteen joulukuussa 2022 korkean riskin BCG-responsiivisen NMIBC:n hoitoon, johon liittyy tai ei ole papillaarisia kasvaimia, kauppanimellä ADSTILADRIN (jäljempänä nadofaragene firadenovec). Se on hyväksytty vain Yhdysvalloissa. Nadofaragene firadenovec -valmistetta kehitetään vektoripohjaiseksi geeniterapiaksi NMIBC-hoitoon kestävien terapeuttisten vasteiden tehostamiseksi interferoni alfa-2b:n (IFN-α2b) monistumisen avulla. Se on replikoitumaton rekombinantti adenoviruksen serotyyppi 5 vektori, joka sisältää ihmisen IFN-α2b-geeniä koodaavan siirtogeenin. Lisäksi kertakäyttöinen ADSTILADRIN-injektiopullo sisältää apuaineen [N-(3-kolamidopropyyli)-N-(3-laktobionamidopropyyli)]-kolamidi (kutsutaan nimellä Syn3NODA), joka tehostaa geenin siirtoa uroteelin läpi.

Nadofaragene firadenovec on tehokas ja hyvin siedetty intravesikaalinen rakkoa säästävä hoito, jota on tutkittu kliinisissä tutkimuksissa vaiheista 1-3 osana kliinistä kehitysohjelmaa. Nämä tutkimukset vahvistivat nadofaragenefiradenovec-valmisteen turvallisuuden ja kliinisen tehon CIS-sairauden ja korkea-asteisen Ta/T1-sairauden hoidossa potilailla, jotka eivät reagoi BCG-hoitoon, mitattuna täydellisellä vasteella (CR) CIS:n ja korkea-asteen uusiutumisvapaalla korkealaatuisen Ta/T1:n selviytyminen.

Tässä vaiheen 4 tutkimuksessa (000439) potilaille, joilla on NMIBC CIS (± korkea-asteinen Ta/T1), jotka eivät ole reagoineet ensimmäiseen nadofaragene firadenovec -annokseen (kaupallinen ADSTILADRIN, joka on saatu ennen tutkimukseen tuloa), tarjotaan uusintahoitoa tutkimukseen tullessa. Uudelleenhoito on perusteltua 3 kuukauden kuluttua ensimmäisestä nadofaragene firadenovec -annoksesta, koska 3 kuukauden seurantaohjelma on korkean riskin NMIBC-hoidon standardi. Uudelleenhoitoa kuukauden 3 kohdalla käytetään tutkimuksessa, jossa tutkitaan IL 15 -superagonistin (nogapendekiini alfa inbakisepti [NAI], joka tunnetaan myös nimellä N 803) intravesikaalista tiputtamista, ja se johti CR:ään 46 %:lla (11/24) henkilöistä kuukauden kohdalla. 6. Lisäksi uudelleenhoito on laajalti hyväksytty käsite immuno-onkologiassa, ja sitä on käytetty aiemmin munuaissyövän IFN a -hoidossa. Sitä käytetään tällä hetkellä myös meneillään olevassa vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa tutkitaan onkolyyttisen viruksen (CG0070) tehoa BCG-responsiivisessa NMIBC:ssä. Tässä tutkimuksessa noin kolmasosa koehenkilöistä, jotka eivät reagoineet ensimmäiseen CG0070-hoitoon, saavuttivat CR:n uudelleenhoidon jälkeen 3 kuukauden kuluttua. Siksi on myös odotettavissa, että uusintahoito nadofaragene firadenovecilla antaisi vastaavan vasteen.

NMIBC:n BCG-hoidossa tutkimukset osoittavat, että 40–60 % niistä, jotka eivät vastanneet ensimmäiseen hoitoon 3 kuukauden kohdalla, reagoivat kuukaudella 6 toiseen kiertoon kuukauden 3 kohdalla. Uudelleenhoidon on osoitettu vähentävän kasvainten uusiutumisen esiintymistiheyttä. normaali 6 viikon BCG-hoito yksinään. Kasvaimet uusiutuivat 11 %:lla potilaista, jotka saivat 2 BCG-kurssia, vs. 29 %:lla potilaista, joita hoidettiin ensimmäisellä 6 viikon BCG-hoidolla (p=0,03). Lisäksi niillä koehenkilöillä, jotka saivat BCG:n uudelleenhoitoa, oli korkeampi CR-aste 6 kuukauden jälkeen ja pitempi taudista vapaa aika. Oletuksena on, että ensimmäinen altistuminen BCG:lle käynnistää immuunijärjestelmän tehostamaan myöhemmän hoidon kasvaimia estäviä vaikutuksia. Samaa periaatetta voidaan soveltaa nadofaragene firadenovec -uudelleenkäsittelyyn. Ensimmäinen nadofaragenefiradenovec-instillaatio aktivoi todennäköisesti alkuperäisen immuunivasteen, joka tehostaa toisen annon anti-inflammatorisia ja kasvaimia estäviä vaikutuksia. Tämän seurauksena henkilöt, joilla ei ole CR:ää 3 kuukauden jälkeen, voivat hyötyä uudelleenhoidosta, jolloin ensimmäinen annos toimii stimulaattorina, joka tehostaa toisen annoksen kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia.