Uno studio di fase 4, multicentrico, in aperto per valutare l'efficacia del ritrattamento con Nadofaragene Firadenovec in soggetti con CIS ± Ta/T1 di grado elevato e nessuna risposta completa alla prima dose di Nadofaragene Firadenovec (ABLE-42)

Nadofaragene firadenovec per via intravescicale è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel dicembre 2022 per il trattamento di NMIBC ad alto rischio non responsivi al BCG con CIS con o senza tumori papillari con il nome commerciale ADSTILADRIN (di seguito nadofaragene firadenovec). È stato approvato solo negli Stati Uniti. Nadofaragene firadenovec è in fase di sviluppo come terapia genica basata su vettori per il trattamento NMIBC al fine di potenziare risposte terapeutiche durature mediante amplificazione dell'interferone alfa-2b (IFN-α2b). È un vettore di adenovirus ricombinante non replicante del sierotipo 5 contenente un transgene che codifica per il gene IFN-α2b umano. Inoltre, un flaconcino monouso di ADSTILADRIN contiene l'eccipiente [N-(3-colamidopropil)-N-(3-lattobionamidopropil)]-colamide (denominato Syn3NODA) che migliora il trasferimento genico attraverso l'urotelio.

Nadofaragene firadenovec è una terapia intravescicale efficace e ben tollerata per il risparmio della vescica, che è stata studiata in studi clinici dalla fase 1 alla fase 3 come parte del programma di sviluppo clinico. Questi studi hanno stabilito la sicurezza e l’efficacia clinica di nadofaragene firadenovec nel trattamento del CIS e della malattia Ta/T1 di alto grado in soggetti che non rispondono al trattamento con BCG, misurata come risposta completa (CR) per CIS e assenza di recidiva di alto grado. sopravvivenza per Ta/T1 di alto grado.

In questo studio di fase 4 (000439), ai soggetti con CIS NMIBC (± Ta/T1 di alto grado) che non hanno risposto alla loro prima dose di nadofaragene firadenovec (ADSTILADRIN commerciale ricevuto prima dell'ingresso nello studio) verrà offerto un ritrattamento al momento dell'ingresso nello studio. Il ritrattamento è giustificato 3 mesi dopo la prima dose di nadofaragene firadenovec, poiché lo schema di follow-up a 3 mesi è lo standard di cura nei NMIBC ad alto rischio. Il ritrattamento al mese 3 viene utilizzato in uno studio che valuta l'instillazione intravescicale di un superagonista IL 15 (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], noto anche come N 803), e porta a una CR nel 46% (11 su 24) dei soggetti al mese 6. Inoltre, il ritrattamento è un concetto ampiamente accettato in immuno-oncologia ed è stato utilizzato in passato nel trattamento del cancro del rene con IFNα. Attualmente è utilizzato anche in uno studio di fase 3 in corso che studia l’efficacia del virus oncolitico (CG0070) negli NMIBC non responsivi al BCG. In questo studio, circa un terzo dei soggetti che non hanno risposto al primo trattamento con CG0070 hanno raggiunto la CR dopo il ritrattamento a 3 mesi. Pertanto, si prevede che un ritrattamento con nadofaragene firadenovec mostrerebbe un tasso di risposta comparabile.

Nel trattamento BCG dell’NMIBC, gli studi dimostrano che il 40-60% di coloro che non avevano risposto al trattamento iniziale a 3 mesi, hanno risposto al mese 6 a un secondo ciclo al mese 3. È stato dimostrato che il ritrattamento riduce la frequenza delle recidive tumorali nel corso del periodo. trattamento standard con BCG da 6 settimane. I tumori si sono ripresentati nell’11% dei soggetti trattati con 2 cicli di BCG rispetto al 29% dei soggetti trattati con il trattamento iniziale con BCG per 6 settimane (p=0,03). Inoltre, i soggetti che hanno ricevuto un ritrattamento con BCG hanno avuto tassi di CR più elevati dopo 6 mesi e intervalli liberi da malattia più lunghi. L’ipotesi è che la prima esposizione al BCG predisponga il sistema immunitario a potenziare gli effetti antitumorali della terapia successiva. Lo stesso principio può applicarsi al ritrattamento con nadofaragene firadenovec. È probabile che la prima instillazione di nadofaragene firadenovec attivi una risposta immunitaria iniziale che potenzia gli effetti antinfiammatori e antitumorali della seconda somministrazione. Di conseguenza, i soggetti senza CR dopo 3 mesi possono trarre beneficio da un ritrattamento, con la prima dose che agisce come stimolatore che potenzia gli effetti antitumorali della seconda dose