Un ensayo de fase 4, multicéntrico y abierto para evaluar la eficacia del retratamiento con Nadofaragene Firadenovec en sujetos con CIS ± Ta/T1 de alto grado y sin respuesta completa a la primera dosis de Nadofaragene Firadenovec (ABLE-42)

El nadofaragen firadenovec intravesical fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) en diciembre de 2022 para el tratamiento del NMIBC de alto riesgo que no responde al BCG con CIS con o sin tumores papilares bajo el nombre comercial ADSTILADRIN (en adelante, nadofaragene firadenovec). Sólo ha sido aprobado en EE.UU. Nadofaragene firadenovec se está desarrollando como una terapia génica basada en vectores para el tratamiento del NMIBC con el fin de potenciar respuestas terapéuticas duraderas mediante la amplificación del interferón alfa-2b (IFN-α2b). Es un vector de adenovirus recombinante no replicante de serotipo 5 que contiene un transgén que codifica el gen IFN-α2b humano. Además, un vial de un solo uso de ADSTILADRIN contiene el excipiente [N-(3-colamidopropil)-N-(3-lactobionamidopropil)]-colamida (denominado Syn3NODA) que mejora la transferencia de genes a través del urotelio.

Nadofaragene firadenovec es una terapia intravesical conservadora de la vejiga eficaz y bien tolerada, que se ha investigado en ensayos clínicos de fase 1 a 3 como parte del programa de desarrollo clínico. Estos ensayos establecieron la seguridad y eficacia clínica de nadofaragene firadenovec en el tratamiento de CIS y enfermedad Ta/T1 de alto grado en sujetos que no responden al tratamiento con BCG, medida por la respuesta completa (RC) para CIS y libre de recurrencia de alto grado. supervivencia para Ta/T1 de alto grado.

En este ensayo de fase 4 (000439), a los sujetos con NMIBC CIS (± Ta/T1 de alto grado) que no han respondido a su primera dosis de nadofaragene firadenovec (ADSTILADRIN comercial recibido antes del ingreso al ensayo) se les ofrecerá un nuevo tratamiento al ingresar al ensayo. El retratamiento se justifica 3 meses después de la primera dosis de nadofaragene firadenovec, ya que el esquema de seguimiento de 3 meses es el estándar de atención en NMIBC de alto riesgo. El retratamiento en el mes 3 se utiliza en un ensayo que investiga la instilación intravesical de un superagonista de IL 15 (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], también conocido como N 803), y conduce a una RC en el 46 % (11 de 24) de los sujetos al mes. 6. Además, el retratamiento es un concepto ampliamente aceptado en inmunooncología y se ha utilizado en el pasado en el tratamiento con IFN α del cáncer de riñón. Actualmente también se utiliza en un ensayo de fase 3 en curso que investiga la eficacia del virus oncolítico (CG0070) en NMIBC que no responde a BCG. En este ensayo, alrededor de un tercio de los sujetos que no respondieron al primer tratamiento con CG0070 lograron RC después del retratamiento a los 3 meses. Por lo tanto, también se espera que un nuevo tratamiento con nadofaragene firadenovec muestre una tasa de respuesta comparable.

En el tratamiento con BCG de NMIBC, los estudios muestran que entre el 40% y el 60% de los que no respondieron al tratamiento inicial a los 3 meses, respondieron en el mes 6 a un segundo ciclo en el mes 3. Se ha demostrado que el retratamiento reduce la frecuencia de recurrencia del tumor a lo largo del tiempo. tratamiento estándar con BCG de 6 semanas solo. Los tumores recurrieron en el 11% de los sujetos que recibieron 2 ciclos de BCG frente al 29% de los sujetos tratados con el tratamiento inicial de 6 semanas con BCG (p=0,03). Además, aquellos sujetos que recibieron retratamiento con BCG tuvieron tasas de RC más altas después de 6 meses e intervalos libres de enfermedad más prolongados. La hipótesis es que la primera exposición al BCG prepara el sistema inmunológico para mejorar los efectos antitumorales de la terapia posterior. El mismo principio puede aplicarse al retratamiento con nadofaragene firadenovec. Es probable que la primera instilación de nadofaragene firadenovec active una respuesta inmunitaria inicial que potencia los efectos antiinflamatorios y antitumorales de la segunda administración. Como resultado, los sujetos sin RC después de 3 meses pueden beneficiarse del retratamiento, actuando la primera dosis como estimulador que mejora los efectos antitumorales de la segunda dosis.