Et fase 4, multicenter, åbent mærkeforsøg til evaluering af effektiviteten af ​​genbehandling med Nadofaragene Firadenovec hos forsøgspersoner med CIS ± højgradigt Ta/T1 og ingen fuldstændig respons på første Nadofaragene Firadenovec-dosis (ABLE-42)

Intravesikal nadofaragene firadenovec blev godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) i december 2022 til behandling af højrisiko BCG-ikke-responsive NMIBC med CIS med eller uden papillære tumorer under handelsnavnet ADSTILADRIN (herefter nadofaragene firadenovec). Det er kun godkendt i USA. Nadofaragene firadenovec udvikles som en vektorbaseret genterapi til NMIBC-behandling for at forstærke varige terapeutiske responser ved amplifikation af interferon alfa-2b (IFN-α2b). Det er en ikke-replikerende rekombinant adenovirus serotype 5-vektor, der indeholder et transgen, der koder for det humane IFN-α2b-gen. Derudover indeholder et engangshætteglas med ADSTILADRIN hjælpestoffet [N-(3-cholamidopropyl)-N-(3-lactobionamidopropyl)]-cholamid (benævnt Syn3NODA), som øger genoverførsel gennem urothelium.

Nadofaragene firadenovec er en effektiv og veltolereret intravesikal blærebesparende behandling, som er blevet undersøgt i kliniske forsøg fra fase 1 til 3 som en del af det kliniske udviklingsprogram. Disse forsøg etablerede sikkerheden og den kliniske effekt af nadofaragene firadenovec i behandlingen af ​​CIS og højgradig Ta/T1-sygdom hos forsøgspersoner, der ikke reagerer på BCG-behandling, målt ved fuldstændig respons (CR) for CIS og højgradig recidivfri overlevelse for højkvalitets Ta/T1.

I dette fase 4-forsøg (000439) vil forsøgspersoner med NMIBC CIS (± højgradigt Ta/T1), som ikke har reageret på deres første dosis nadofaragene firadenovec (kommercielt ADSTILADRIN modtaget før forsøgets start), blive tilbudt genbehandling, når de går ind i forsøget. Genbehandling er berettiget 3 måneder efter første dosis af nadofaragene firadenovec, da 3-måneders opfølgningsskema er standardbehandlingen i højrisiko NMIBC. Genbehandling ved 3. måned anvendes i et forsøg, der undersøger intravesikal instillation af en IL 15-superagonist (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], også kendt som N 803), og fører til en CR hos 46 % (11 af 24) af forsøgspersonerne i måneden 6. Desuden er genbehandling et bredt accepteret koncept inden for immunonkologi og har tidligere været brugt i IFN a-behandling af nyrekræft. Det bruges i øjeblikket også i et igangværende fase 3-forsøg, der undersøger effektiviteten af ​​onkolytisk virus (CG0070) i ​​BCG-ikke-reagerende NMIBC. I dette forsøg opnåede omkring en tredjedel af de forsøgspersoner, der ikke reagerede på den første behandling af CG0070, CR efter genbehandling efter 3 måneder. Derfor forventes det også, at en genbehandling med nadofaragene firadenovec vil vise en sammenlignelig responsrate.

I BCG-behandling af NMIBC viser undersøgelser, at 40-60 % af dem, der ikke reagerede på den indledende behandling efter 3 måneder, reagerede ved 6. måned på en anden cyklus ved 3. måned. Genbehandling har vist sig at reducere hyppigheden af ​​tumorgentagelser over standard 6 ugers BCG-behandling alene. Tumorer gentog sig hos 11 % af forsøgspersonerne, der modtog 2 BCG-kure vs. 29 % af forsøgspersonerne, der blev behandlet med indledende 6 ugers BCG-behandling (p=0,03). Yderligere havde de forsøgspersoner, der fik genbehandling af BCG, højere CR-rater efter 6 måneder og længere sygdomsfrie intervaller. Hypotesen er, at første eksponering for BCG primer immunsystemet til at forstærke antitumoreffekter af efterfølgende terapi. Det samme princip kan gælde for nadofaragene firadenovec-genbehandling. Den første instillation af nadofaragen firadenovec vil sandsynligvis aktivere en indledende immunreaktion, der forstærker de antiinflammatoriske og antitumorvirkninger af den anden administration. Som følge heraf kan forsøgspersoner uden CR efter 3 måneder have gavn af genbehandling, hvor den første dosis fungerer som stimulatoren, der forstærker antitumoreffekterne af den anden dosis