En fas 4, multicenter, öppen etikettförsök för att utvärdera effektiviteten av återbehandling med Nadofaragene Firadenovec hos patienter med CIS ± höggradig Ta/T1 och inget fullständigt svar på första Nadofaragene Firadenovec-dosen (ABLE-42)

Intravesikal nadofaragene firadenovec godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) i december 2022 för behandling av högrisk-BCG-reagerande NMIBC med CIS med eller utan papillära tumörer under handelsnamnet ADSTILADRIN (hädanefter nadofaragene firadenovec). Den har bara godkänts i USA. Nadofaragene firadenovec utvecklas som en vektorbaserad genterapi för NMIBC-behandling för att förstärka varaktiga terapeutiska svar genom amplifiering av interferon alfa-2b (IFN-α2b). Det är en icke-replikerande rekombinant adenovirus serotyp 5-vektor som innehåller en transgen som kodar för den humana IFN-α2b-genen. Dessutom innehåller en injektionsflaska för engångsbruk med ADSTILADRIN hjälpämnet [N-(3-kolamidopropyl)-N-(3-laktobionamidopropyl)]-kolamid (kallad Syn3NODA) som förstärker genöverföringen genom urothelium.

Nadofaragene firadenovec är en effektiv och väl tolererad intravesikal blåssparande behandling, som har undersökts i kliniska prövningar från fas 1 till 3 som en del av det kliniska utvecklingsprogrammet. Dessa prövningar fastställde säkerheten och den kliniska effekten av nadofaragene firadenovec vid behandling av CIS och höggradig Ta/T1-sjukdom hos patienter som inte svarar på BCG-behandling, mätt som fullständigt svar (CR) för CIS och höggradigt återfallsfritt. överlevnad för höggradig Ta/T1.

I denna fas 4-studie (000439) kommer försökspersoner med NMIBC CIS (± höggradig Ta/T1) som inte har svarat på sin första dos av nadofaragene firadenovec (kommersiellt ADSTILADRIN som erhållits innan studiestart) att erbjudas återbehandling när de går in i studien. Återbehandling är motiverad 3 månader efter den första dosen av nadofaragene firadenovec, eftersom 3-månaders uppföljningsprogram är standarden för vård vid högrisk NMIBC. Återbehandling vid månad 3 används i en studie som undersöker intravesikal instillation av en IL 15-superagonist (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], även känd som N 803), och leder till en CR hos 46 % (11 av 24) av försökspersonerna vid månaden 6. Dessutom är återbehandling ett allmänt accepterat koncept inom immunonkologi och har använts i IFN α-behandling av njurcancer tidigare. Det används för närvarande också i en pågående fas 3-studie som undersöker effekten av onkolytiskt virus (CG0070) i ​​BCG-reagerande NMIBC. I denna studie uppnådde omkring en tredjedel av försökspersonerna som inte svarade på den första behandlingen av CG0070 CR efter återbehandling vid 3 månader. Därför förväntas det också att en återbehandling med nadofaragene firadenovec skulle visa en jämförbar svarsfrekvens.

Vid BCG-behandling av NMIBC visar studier att 40-60 % av dem som inte svarade på initial behandling vid 3 månader, svarade vid månad 6 på en andra cykel vid månad 3. Återbehandling har visat sig minska frekvensen av tumörrecidiv över standard 6 veckors BCG-behandling enbart. Tumörer återkom hos 11 % av patienterna som fick 2 BCG-kurer jämfört med 29 % av försökspersonerna som behandlades med initial 6 veckors BCG-behandling (p=0,03). Vidare hade de patienter som fick återbehandling av BCG högre CR-frekvenser efter 6 månader och längre sjukdomsfria intervall. Hypotesen är att den första exponeringen för BCG initierar immunsystemet för att förbättra antitumöreffekterna av efterföljande terapi. Samma princip kan gälla för återbehandling av nadofaragene firadenovec. Den första instillationen av nadofaragen firadenovec kommer sannolikt att aktivera ett initialt immunsvar som förstärker de antiinflammatoriska och antitumöreffekterna av den andra administreringen. Som ett resultat kan försökspersoner utan CR efter 3 månader dra nytta av återbehandling, där den första dosen fungerar som stimulator som förstärker antitumöreffekterna av den andra dosen