CIS±高悪性度Ta/T1を有し、ナドファラゲン・フィラデノベクの初回投与に対して完全な反応が得られなかった対象者におけるナドファラゲン・フィラデノベクによる再治療の有効性を評価する第4相多施設非盲検臨床試験 (ABLE-42)

膀胱内投与用ナドファラゲン フィラデノベクは、商品名アドスティラドリン（以下、ナドファラゲン フィラデノベク）として、乳頭腫瘍の有無にかかわらずCISを伴う高リスクBCG非反応性NMIBCの治療薬として、2022年12月に米国食品医薬品局（FDA）により承認された。 米国でのみ承認されています。 ナドファラゲン フィラデノベクは、インターフェロン アルファ-2b (IFN-α2b) 増幅によって持続的な治療反応を増強する NMIBC 治療用のベクターベースの遺伝子治療として開発されています。 これは、ヒト IFN-α2b 遺伝子をコードする導入遺伝子を含む非複製組換えアデノウイルス血清型 5 ベクターです。 さらに、ADSTILADRIN の使い捨てバイアルには、尿路上皮を介した遺伝子伝達を促進する賦形剤 [N-(3-コールアミドプロピル)-N-(3-ラクトビオアミドプロピル)]-コールアミド (Syn3NODA と呼ばれる) が含まれています。

ナドファラゲン フィラデノベクは、有効で忍容性の高い膀胱内膀胱温存療法であり、臨床開発プログラムの一環として第 1 相から第 3 相までの臨床試験で研究されています。 これらの試験は、BCG治療に反応しない被験者におけるCISおよび高悪性度Ta/T1疾患の治療におけるナドファラゲン・フィラデノベクの安全性と臨床有効性を確立した（CISに対する完全奏効（CR）および高悪性度無再発によって測定）。高グレードの Ta/T1 の生存率。

この第4相試験(000439)では、ナドファラゲン・フィラデノベク(試験参加前に市販のADSTILADRINを投与)の初回投与に反応しなかったNMIBC CIS(±高悪性度Ta/T1)の被験者には、試験参加時に再治療が提供される。 高リスクNMIBCでは3か月の経過観察計画が標準治療であるため、ナドファラゲン・フィラデノベクの初回投与後3か月での再治療が正当化される。 3か月目の再治療は、IL-15スーパーアゴニスト（ノガペンデキンアルファインバキセプト[NAI]、N 803としても知られる）の膀胱内注入を調査する試験で使用されており、3か月目に被験者の46％（24人中11人）でCRにつながった。 6. さらに、再治療は免疫腫瘍学で広く受け入れられている概念であり、過去には腎臓がんの IFN α 治療に使用されてきました。 現在、BCG 非反応性 NMIBC における腫瘍溶解性ウイルス (CG0070) の有効性を調査する進行中の第 3 相試験でも使用されています。 この試験では、CG0070 の初回治療に反応しなかった被験者の約 3 分の 1 が、3 か月後の再治療後に CR を達成しました。 したがって、ナドファラゲン フィラデノベクによる再治療も同等の奏効率を示すと予想されます。

NMIBC の BCG 治療では、3 か月の時点で初回治療に反応しなかった患者の 40 ～ 60% が、6 か月目で 2 サイクル目の 3 か月目に反応したことが研究で示されています。再治療により、腫瘍再発の頻度が低下することが示されています。標準的な 6 週間の BCG 単独治療。 2回のBCGコースを受けた被験者の11%で腫瘍が再発したのに対し、最初の6週間のBCG治療を受けた被験者では29%で腫瘍が再発した(p=0.03)。 さらに、BCGの再治療を受けた被験者は6か月後のCR率が高く、無病期間も長かった。 この仮説は、BCG への最初の曝露が免疫系を刺激し、その後の治療の抗腫瘍効果を高めるというものです。 同じ原理がナドファラゲン フィラデノベクの再治療にも当てはまります。 ナドファラゲン フィラデノベクの最初の点滴は、最初の免疫応答を活性化し、2 回目の投与の抗炎症効果と抗腫瘍効果を高める可能性があります。 その結果、3か月後にCRが得られなかった被験者は、最初の投与が刺激剤として作用し、2回目の投与の抗腫瘍効果を高める再治療の恩恵を受ける可能性があります。