Fáze 4, multicentrická, otevřená zkouška k vyhodnocení účinnosti přeléčení s nadofaragenem Firadenovec u subjektů s CIS ± Ta/T1 vysokého stupně a bez kompletní odezvy na první dávku nadofaragenu Firadenovce (ABLE-42)

Intravezikální nadofaragen firadenovec byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v prosinci 2022 pro léčbu vysoce rizikových BCG nereagujících NMIBC s CIS s nebo bez papilárních nádorů pod obchodním názvem ADSTILADRIN (dále nadofaragen firadenovec). Byl schválen pouze v USA. Nadofaragene firadenovec je vyvíjen jako vektorová genová terapie pro léčbu NMIBC k zesílení trvalých terapeutických odpovědí amplifikací interferonu alfa-2b (IFN-α2b). Je to nereplikující se vektor rekombinantního adenoviru sérotypu 5 obsahující transgen kódující lidský gen IFN-a2b. Kromě toho injekční lahvička ADSTILADRIN na jedno použití obsahuje pomocnou látku [N-(3-cholamidopropyl)-N-(3-laktobionamidopropyl)]-cholamid (označovaný jako Syn3NODA), která zvyšuje přenos genů přes urotel.

Nadofaragene firadenovec je účinná a dobře tolerovaná intravezikální léčba šetřící měchýř, která byla zkoumána v klinických studiích od fáze 1 do 3 jako součást programu klinického vývoje. Tyto studie prokázaly bezpečnost a klinickou účinnost nadofaragenu firadenovec při léčbě CIS a onemocnění Ta/T1 vysokého stupně u jedinců, kteří nereagují na léčbu BCG, měřeno pomocí kompletní odpovědi (CR) pro CIS a vysokého stupně bez recidivy přežití pro Ta/T1 vysokého stupně.

V této studii fáze 4 (000439) bude subjektům s NMIBC CIS (± vysoký stupeň Ta/T1), kteří nereagovali na svou první dávku nadofaragenu firadenovec (komerčně dostupný ADSTILADRIN před vstupem do studie), nabídnuta při vstupu do studie přeléčení. Přeléčení je oprávněné za 3 měsíce po první dávce nadofaragenu firadenovce, protože u vysoce rizikových NMIBC je standardem péče tříměsíční schéma sledování. Opakovaná léčba ve 3. měsíci se používá ve studii zkoumající intravezikální instilaci superagonisty IL 15 (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], také známý jako N 803), a vede k CR u 46 % (11 z 24) subjektů v měsíci 6. Kromě toho je přeléčení široce přijímaným konceptem v imunoonkologii a v minulosti bylo používáno při léčbě rakoviny ledvin pomocí IFN α. V současné době se také používá v probíhající studii fáze 3 zkoumající účinnost onkolytického viru (CG0070) v NMIBC nereagujícím na BCG. V této studii přibližně jedna třetina subjektů, které nereagovaly na první léčbu CG0070, dosáhla CR po opětovné léčbě za 3 měsíce. Proto se také očekává, že přeléčení nadofaragenem firadenovcem by vykázalo srovnatelnou míru odpovědi.

Při BCG léčbě NMIBC studie ukazují, že 40–60 % těch, kteří nereagovali na počáteční léčbu ve 3 měsících, reagovali v 6. měsíci na druhý cyklus ve 3. měsíci. Bylo prokázáno, že opakovaná léčba snižuje frekvenci recidiv nádoru. standardní 6týdenní BCG léčba samotná. Nádory se recidivovaly u 11 % subjektů dostávajících 2 BCG cykly oproti 29 % subjektů léčených počáteční 6týdenní BCG léčbou (p=0,03). Dále ti jedinci, kteří podstoupili přeléčení BCG, měli vyšší míru CR po 6 měsících a delší intervaly bez onemocnění. Hypotézou je, že první expozice BCG stimuluje imunitní systém ke zvýšení protinádorových účinků následné terapie. Stejný princip může platit pro přeléčení nadofaragenem firadenovcem. První instilace nadofaragenu firadenovce pravděpodobně aktivuje počáteční imunitní odpověď, která zesílí protizánětlivé a protinádorové účinky druhého podání. Výsledkem je, že subjekty bez CR po 3 měsících mohou mít prospěch z přeléčení, přičemž první dávka působí jako stimulátor, který zvyšuje protinádorové účinky druhé dávky