En fase 4, multisenter, åpen etikettforsøk for å evaluere effektiviteten av gjenbehandling med Nadofaragene Firadenovec hos pasienter med CIS ± høygradig Ta/T1 og ingen fullstendig respons på første Nadofaragene Firadenovec-dose (ABLE-42)

Intravesikal nadofaragene firadenovec ble godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) i desember 2022 for behandling av høyrisiko BCG-ikke-responsive NMIBC med CIS med eller uten papillære svulster under handelsnavnet ADSTILADRIN (heretter nadofaragene firadenovec). Den er kun godkjent i USA. Nadofaragene firadenovec utvikles som en vektorbasert genterapi for NMIBC-behandling for å potensere varige terapeutiske responser ved amplifikasjon av interferon alfa-2b (IFN-α2b). Det er en ikke-replikerende rekombinant adenovirus serotype 5-vektor som inneholder et transgen som koder for det humane IFN-α2b-genet. I tillegg inneholder et hetteglass for engangsbruk med ADSTILADRIN hjelpestoffet [N-(3-kolamidopropyl)-N-(3-laktobionamidopropyl)]-kolamid (referert til som Syn3NODA) som øker genoverføringen over urotelet.

Nadofaragene firadenovec er en effektiv og godt tolerert intravesikal blærebesparende terapi, som har blitt undersøkt i kliniske studier fra fase 1 til 3 som en del av det kliniske utviklingsprogrammet. Disse studiene etablerte sikkerheten og den kliniske effekten av nadofaragene firadenovec i behandlingen av CIS og høygradig Ta/T1-sykdom hos personer som ikke responderer på BCG-behandling, målt ved fullstendig respons (CR) for CIS og høygradig residivfri. overlevelse for høyverdig Ta/T1.

I denne fase 4-studien (000439) vil forsøkspersoner med NMIBC CIS (± høygradig Ta/T1) som ikke har respondert på sin første dose av nadofaragene firadenovec (kommersiell ADSTILADRIN mottatt før studiestart) tilbys gjenbehandling når de går inn i studien. Rebehandling er berettiget 3 måneder etter første dose av nadofaragene firadenovec, siden 3-måneders oppfølgingsordning er standardbehandlingen ved NMIBC med høy risiko. Rebehandling ved måned 3 brukes i en studie som undersøker intravesikal instillasjon av en IL 15 superagonist (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], også kjent som N 803), og fører til en CR hos 46 % (11 av 24) av forsøkspersonene i måneden. 6. Videre er gjenbehandling et allment akseptert konsept innen immunonkologi og har blitt brukt i IFN α-behandling av nyrekreft tidligere. Det brukes for tiden også i en pågående fase 3-studie som undersøker effekten av onkolytisk virus (CG0070) i ​​BCG-reagerende NMIBC. I denne studien oppnådde rundt en tredjedel av forsøkspersonene som ikke responderte på den første behandlingen med CG0070 CR etter ny behandling etter 3 måneder. Derfor forventes det også at en ny behandling med nadofaragene firadenovec vil vise en sammenlignbar responsrate.

Ved BCG-behandling av NMIBC viser studier at 40-60 % av de som ikke responderte på initial behandling etter 3 måneder, responderte ved 6. måned på en andre syklus ved 3. måned. Rebehandling har vist seg å redusere frekvensen av svulsterresidiv over standard 6 ukers BCG-behandling alene. Tumorer gjentok seg hos 11 % av pasientene som fikk 2 BCG-kurer mot 29 % av pasientene som ble behandlet med innledende 6 ukers BCG-behandling (p=0,03). Videre hadde de forsøkspersonene som fikk ny behandling av BCG høyere CR-frekvenser etter 6 måneder og lengre sykdomsfrie intervaller. Hypotesen er at første eksponering for BCG primer immunsystemet til å forsterke antitumoreffekter av påfølgende terapi. Det samme prinsippet kan gjelde for nadofaragene firadenovec-retreatment. Den første nadofaragene firadenovec-instillasjonen vil sannsynligvis aktivere en initial immunrespons som forsterker de antiinflammatoriske og anti-tumoreffektene av den andre administreringen. Som et resultat kan forsøkspersoner uten CR etter 3 måneder ha nytte av ny behandling, med den første dosen som stimulator som forsterker antitumoreffektene av den andre dosen