Eine multizentrische, offene Phase-4-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit einer erneuten Behandlung mit Nadofaragene Firadenovec bei Patienten mit CIS ± hochgradigem Ta/T1 und keinem vollständigen Ansprechen auf die erste Nadofaragene Firadenovec-Dosis (ABLE-42)

Intravesikales Nadofaragene Firadenovec wurde im Dezember 2022 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) unter dem Handelsnamen ADSTILADRIN (im Folgenden Nadofaragene Firadenovec) für die Behandlung von Hochrisiko-BCG-nicht reagierendem NMIBC mit CIS mit oder ohne papillären Tumoren zugelassen. Es wurde nur in den USA zugelassen. Nadofaragene firadenovec wird als vektorbasierte Gentherapie für die NMIBC-Behandlung entwickelt, um dauerhafte therapeutische Reaktionen durch Interferon alfa-2b (IFN-α2b)-Amplifikation zu verstärken. Es handelt sich um einen nicht replizierenden rekombinanten Adenovirus-Serotyp-5-Vektor, der ein Transgen enthält, das für das menschliche IFN-α2b-Gen kodiert. Darüber hinaus enthält eine Durchstechflasche ADSTILADRIN zum einmaligen Gebrauch den Hilfsstoff [N-(3-Cholamidopropyl)-N-(3-Lactobionamidopropyl)]-Cholamid (bezeichnet als Syn3NODA), der den Gentransfer über das Urothel fördert.

Nadofaragene firadenovec ist eine wirksame und gut verträgliche intravesikale blasenschonende Therapie, die im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms in klinischen Studien der Phasen 1 bis 3 untersucht wurde. In diesen Studien wurde die Sicherheit und klinische Wirksamkeit von Nadofaragene Firadenovec bei der Behandlung von CIS und hochgradiger Ta/T1-Erkrankung bei Probanden nachgewiesen, die nicht auf die BCG-Behandlung ansprachen, gemessen am vollständigen Ansprechen (CR) für CIS und ohne hochgradiges Rezidiv Überleben für hochgradiges Ta/T1.

In dieser Phase-4-Studie (000439) wird Probanden mit NMIBC CIS (± hochgradiges Ta/T1), die nicht auf ihre erste Dosis Nadofaragene Firadenovec (kommerzielles ADSTILADRIN, das sie vor Studienbeginn erhalten haben) angesprochen haben, bei Eintritt in die Studie eine erneute Behandlung angeboten. Eine erneute Behandlung ist 3 Monate nach der ersten Dosis von Nadofaragene Firadenovec gerechtfertigt, da eine 3-monatige Nachbeobachtung der Standard für die Behandlung bei Hochrisiko-NMIBC ist. Eine erneute Behandlung im dritten Monat wird in einer Studie zur Untersuchung der intravesikalen Instillation eines IL-15-Superagonisten (Nogapendekin alfa Inbakicept [NAI], auch bekannt als N 803) eingesetzt und führte bei 46 % (11 von 24) der Probanden im Monat zu einer CR 6. Darüber hinaus ist die erneute Behandlung ein weithin akzeptiertes Konzept in der Immunonkologie und wurde in der Vergangenheit bei der IFN-α-Behandlung von Nierenkrebs eingesetzt. Es wird derzeit auch in einer laufenden Phase-3-Studie eingesetzt, in der die Wirksamkeit des onkolytischen Virus (CG0070) bei nicht auf BCG reagierenden NMIBC untersucht wird. In dieser Studie erreichte etwa ein Drittel der Probanden, die auf die erste Behandlung mit CG0070 nicht reagierten, nach einer erneuten Behandlung nach drei Monaten eine CR. Daher wird auch erwartet, dass eine erneute Behandlung mit Nadofaragene Firadenovec eine vergleichbare Ansprechrate zeigen würde.

Bei der BCG-Behandlung von NMIBC zeigen Studien, dass 40–60 % derjenigen, die nach 3 Monaten nicht auf die Erstbehandlung ansprachen, im 6. Monat auf einen zweiten Zyklus im 3. Monat ansprachen. Es hat sich gezeigt, dass eine erneute Behandlung die Häufigkeit von Tumorrezidiven im Laufe der Zeit verringert Standard-6-wöchige BCG-Behandlung allein. Bei 11 % der Probanden, die zwei BCG-Zyklen erhielten, traten Tumore erneut auf, im Vergleich zu 29 % der Probanden, die mit einer anfänglichen 6-wöchigen BCG-Behandlung behandelt wurden (p = 0,03). Darüber hinaus hatten die Probanden, die eine erneute BCG-Behandlung erhielten, nach 6 Monaten und längeren krankheitsfreien Intervallen höhere CR-Raten. Die Hypothese ist, dass die erste BCG-Exposition das Immunsystem darauf vorbereitet, die Antitumorwirkung der nachfolgenden Therapie zu verstärken. Das gleiche Prinzip kann für die erneute Behandlung mit Nadofaragene Firadenovec gelten. Die erste Instillation von Nadofaragen Firadenovec löst wahrscheinlich eine erste Immunantwort aus, die die entzündungshemmenden und antitumoralen Wirkungen der zweiten Verabreichung verstärkt. Infolgedessen können Probanden ohne CR nach 3 Monaten von einer erneuten Behandlung profitieren, wobei die erste Dosis als Stimulator fungiert, der die Antitumorwirkung der zweiten Dosis verstärkt