Een fase 4, multicenter, open-labelonderzoek om de werkzaamheid van herbehandeling met Nadofaragene Firadenovec te evalueren bij proefpersonen met CIS ± Hooggradige Ta/T1 en geen volledige respons op de eerste dosis Nadofaragene Firadenovec (ABLE-42)

Intravesicale nadofaragene firadenovec werd in december 2022 goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van hoogrisico BCG-niet-reagerende NMIBC met CIS met of zonder papillaire tumoren onder de handelsnaam ADSTILADRIN (hierna nadofaragene firadenovec). Het is alleen in de VS goedgekeurd. Nadofaragene firadenovec wordt ontwikkeld als een vectorgebaseerde gentherapie voor NMIBC-behandeling om duurzame therapeutische reacties te versterken door amplificatie van interferon-alfa-2b (IFN-α2b). Het is een niet-replicerende recombinante adenovirus serotype 5-vector die een transgen bevat dat codeert voor het menselijke IFN-α2b-gen. Bovendien bevat een injectieflacon ADSTILADRIN voor eenmalig gebruik de hulpstof [N-(3-cholamidopropyl)-N-(3-lactobionamidopropyl)]-cholamide (ook wel Syn3NODA genoemd) die de genoverdracht door het urotheel verbetert.

Nadofaragene firadenovec is een effectieve en goed verdragen intravesicale blaassparende therapie, die is onderzocht in klinische onderzoeken van fase 1 tot en met 3 als onderdeel van het klinische ontwikkelingsprogramma. Deze onderzoeken hebben de veiligheid en klinische werkzaamheid van nadofaragene firadenovec vastgesteld bij de behandeling van CIS en hooggradige Ta/T1-ziekte bij proefpersonen die niet reageren op BCG-behandeling, zoals gemeten aan de hand van de volledige respons (CR) voor CIS en hooggradig recidiefvrij overleving voor hoogwaardige Ta/T1.

In dit fase 4-onderzoek (000439) zullen proefpersonen met NMIBC CIS (± hooggradige Ta/T1) die niet hebben gereageerd op hun eerste dosis nadofaragene firadenovec (commercieel ADSTILADRIN ontvangen vóór deelname aan het onderzoek) een herbehandeling worden aangeboden wanneer ze aan het onderzoek deelnemen. Herbehandeling is gerechtvaardigd 3 maanden na de eerste dosis nadofaragene firadenovec, aangezien een follow-upschema van 3 maanden de standaardbehandeling is bij hoogrisico-NMIBC. Herbehandeling in maand 3 wordt gebruikt in een onderzoek naar intravesicale instillatie van een IL 15-superagonist (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], ook bekend als N 803), en leidde tot een CR bij 46% (11 van de 24) van de proefpersonen in de maand 6. Bovendien is herbehandeling een algemeen aanvaard concept in de immuno-oncologie en is het in het verleden gebruikt bij de IFNα-behandeling van nierkanker. Het wordt momenteel ook gebruikt in een lopend fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid van het oncolytisch virus (CG0070) bij BCG-niet-reagerende NMIBC. In dit onderzoek bereikte ongeveer een derde van de proefpersonen die niet reageerden op de eerste behandeling met CG0070 CR na herbehandeling na 3 maanden. Daarom wordt ook verwacht dat een herbehandeling met nadofaragene firadenovec een vergelijkbaar responspercentage zal opleveren.

Bij de BCG-behandeling van NMIBC tonen onderzoeken aan dat 40-60% van degenen die niet reageerden op de initiële behandeling na 3 maanden, in maand 6 reageerde op een tweede cyclus in maand 3. Herbehandeling bleek de frequentie van terugkeer van de tumor in de loop van de tijd te verminderen. standaard BCG-behandeling van 6 weken alleen. Tumoren kwamen terug bij 11% van de proefpersonen die 2 BCG-kuren kregen versus 29% van de proefpersonen die werden behandeld met een initiële BCG-behandeling van 6 weken (p=0,03). Bovendien hadden de proefpersonen die een herbehandeling met BCG kregen hogere CR-percentages na zes maanden en langere ziektevrije intervallen. De hypothese is dat de eerste blootstelling aan BCG het immuunsysteem stimuleert om de antitumoreffecten van daaropvolgende therapie te versterken. Hetzelfde principe kan van toepassing zijn op de herbehandeling van nadofaragene firadenovec. Het is waarschijnlijk dat de eerste instillatie van nadofaragene firadenovec een initiële immuunrespons activeert die de ontstekingsremmende en antitumorale effecten van de tweede toediening versterkt. Als gevolg hiervan kunnen proefpersonen zonder CR na 3 maanden baat hebben bij herbehandeling, waarbij de eerste dosis werkt als stimulator die de antitumorale effecten van de tweede dosis versterkt.