Wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy 4 mające na celu ocenę skuteczności ponownego leczenia nadofaragenem firadenovcem u pacjentów z CIS ± wysokim stopniem Ta/T1 i brakiem całkowitej odpowiedzi na pierwszą dawkę nadofaragenu firadenovcu (ABLE-42)

Dopęcherzowy nadofarogen firadenovec został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w grudniu 2022 r. do leczenia NMIBC wysokiego ryzyka niereagującego na BCG z CIS z guzami brodawkowatymi lub bez, pod nazwą handlową ADSTILADRIN (zwany dalej nadofaragenem firadenovec). Został on zatwierdzony dopiero w USA. Nadofaragene firadenovec jest opracowywany jako wektorowa terapia genowa do leczenia NMIBC w celu wzmocnienia trwałych odpowiedzi terapeutycznych poprzez amplifikację interferonu alfa-2b (IFN-α2b). Jest to niereplikujący, rekombinowany wektor adenowirusa serotypu 5, zawierający transgen kodujący gen ludzkiego IFN-α2b. Dodatkowo, jednorazowa fiolka leku ADSTILADRIN zawiera substancję pomocniczą [N-(3-cholamidopropylo)-N-(3-laktobionamidopropylo)]-cholamid (określany jako Syn3NODA), która wzmaga transfer genów przez nabłonek dróg moczowych.

Nadofaragene firadenovec jest skuteczną i dobrze tolerowaną dopęcherzową terapią oszczędzającą pęcherz, którą badano w badaniach klinicznych od 1. do 3. fazy w ramach programu rozwoju klinicznego. W badaniach tych ustalono bezpieczeństwo i skuteczność kliniczną nadofaragenu firadenovcu w leczeniu CIS i choroby Ta/T1 wysokiego stopnia u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie BCG, mierzoną na podstawie odpowiedzi całkowitej (CR) dla CIS i wysokiego stopnia braku nawrotów choroby. przeżycie dla wysokiej jakości Ta/T1.

W tym badaniu fazy 4 (000439) pacjentom z NMIBC CIS (± wysoki stopień Ta/T1), którzy nie zareagowali na pierwszą dawkę nadofaragenu firadenovec (dostępny w handlu ADSTILADRIN otrzymany przed przystąpieniem do badania), po przystąpieniu do badania zostanie zaproponowane ponowne leczenie. Ponowne leczenie jest uzasadnione po 3 miesiącach od pierwszej dawki nadofaragenu firadenovcu, ponieważ 3-miesięczny schemat obserwacji jest standardem postępowania w NMIBC wysokiego ryzyka. W badaniu oceniającym podawanie dopęcherzowe superagonisty IL 15 (nogapendekina alfa inbakicept [NAI], znanego również jako N 803) zastosowano ponowne leczenie w 3. miesiącu, które prowadziło do CR u 46% (11 z 24) pacjentów w miesiącu 6. Co więcej, ponowne leczenie jest powszechnie akceptowaną koncepcją w immunoonkologii i było w przeszłości stosowane w leczeniu raka nerki za pomocą IFN α. Obecnie jest on również stosowany w trwającym badaniu III fazy badającym skuteczność wirusa onkolitycznego (CG0070) w NMIBC niereagującym na BCG. W tym badaniu około jedna trzecia pacjentów, którzy nie zareagowali na pierwsze leczenie CG0070, osiągnęła CR po ponownym leczeniu po 3 miesiącach. Dlatego też oczekuje się, że ponowne leczenie nadofaragenem firadenowcem przyniesie porównywalny odsetek odpowiedzi.

Badania wykazują, że w przypadku leczenia NMIBC BCG w leczeniu NMIBC u 40–60% pacjentów, którzy nie zareagowali na początkowe leczenie po 3 miesiącach, wystąpiła odpowiedź w 6. miesiącu na drugi cykl w 3. miesiącu. Wykazano, że ponowne leczenie zmniejsza częstość nawrotów nowotworu w ciągu standardowe 6-tygodniowe leczenie BCG. Nawrót nowotworu nastąpił u 11% pacjentów otrzymujących 2 kursy BCG w porównaniu z 29% pacjentów leczonych początkowym 6-tygodniowym leczeniem BCG (p=0,03). Co więcej, u pacjentów, którzy otrzymali ponowne leczenie BCG, stwierdzono wyższy wskaźnik CR po 6 miesiącach i dłuższe okresy wolne od choroby. Hipoteza jest taka, że ​​pierwsza ekspozycja na BCG pobudza układ odpornościowy do wzmocnienia przeciwnowotworowego działania późniejszej terapii. Ta sama zasada może mieć zastosowanie w przypadku ponownego leczenia nadofaragenem firadenovcem. Pierwsze wkroplenie nadofaragenu firadenovcu prawdopodobnie aktywuje początkową odpowiedź immunologiczną, która nasila działanie przeciwzapalne i przeciwnowotworowe drugiego podania. W rezultacie pacjenci, u których po 3 miesiącach nie wystąpiła CR, mogą odnieść korzyść z ponownego leczenia, przy czym pierwsza dawka będzie działać jako stymulator, co wzmocni przeciwnowotworowe działanie drugiej dawki