Um ensaio multicêntrico aberto de fase 4 para avaliar a eficácia do retratamento com Nadofaragene Firadenovec em indivíduos com CIS ± Ta/T1 de alto grau e sem resposta completa à primeira dose de Nadofaragene Firadenovec (ABLE-42)

O nadofaragene firadenovec intravesical foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA em dezembro de 2022 para o tratamento de NMIBC de alto risco sem resposta ao BCG com CIS com ou sem tumores papilares sob o nome comercial ADSTILADRIN (doravante nadofaragene firadenovec). Só foi aprovado nos EUA. Nadofaragene firadenovec está sendo desenvolvido como uma terapia genética baseada em vetor para o tratamento de NMIBC para potencializar respostas terapêuticas duráveis ​​​​por amplificação do interferon alfa-2b (IFN-α2b). É um vetor de adenovírus recombinante não replicante do sorotipo 5 contendo um transgene que codifica o gene IFN-α2b humano. Além disso, um frasco para injetáveis ​​de uso único de ADSTILADRIN contém o excipiente [N-(3-colamidopropil)-N-(3-lactobionamidopropil)]-colamida (referido como Syn3NODA) que aumenta a transferência de genes através do urotélio.

Nadofaragene firadenovec é uma terapia intravesical poupadora da bexiga eficaz e bem tolerada, que foi investigada em ensaios clínicos da fase 1 a 3 como parte do programa de desenvolvimento clínico. Esses ensaios estabeleceram a segurança e a eficácia clínica do nadofaragene firadenovec no tratamento de CIS e doença Ta/T1 de alto grau em indivíduos que não respondem ao tratamento com BCG, conforme medido pela resposta completa (CR) para CIS e livre de recorrência de alto grau. sobrevivência para Ta/T1 de alto grau.

Neste ensaio de fase 4 (000439), os indivíduos com NMIBC CIS (± Ta/T1 de alto grau) que não responderam à sua primeira dose de nadofaragene firadenovec (ADSTILADRIN comercial recebido antes da entrada no ensaio) receberão novo tratamento ao entrar no ensaio. O retratamento é justificado 3 meses após a primeira dose de nadofaragene firadenovec, uma vez que o esquema de acompanhamento de 3 meses é o tratamento padrão no NMIBC de alto risco. O retratamento no mês 3 é usado em um estudo que investiga a instilação intravesical de um superagonista de IL 15 (nogapendekin alfa inbakicept [NAI], também conhecido como N 803), e leva a uma RC em 46% (11 de 24) dos indivíduos no mês 6. Além disso, o retratamento é um conceito amplamente aceito em imuno-oncologia e tem sido utilizado no tratamento com IFN α do câncer renal no passado. Atualmente também é usado em um estudo de fase 3 em andamento que investiga a eficácia do vírus oncolítico (CG0070) em NMIBC que não responde ao BCG. Neste ensaio, cerca de um terço dos indivíduos que não responderam ao primeiro tratamento com CG0070 alcançaram RC após retratamento aos 3 meses. Portanto, espera-se também que um retratamento com nadofaragene firadenovec apresente uma taxa de resposta comparável.

No tratamento BCG do NMIBC, estudos mostram que 40-60% daqueles que não responderam ao tratamento inicial aos 3 meses, responderam no mês 6 a um segundo ciclo no mês 3. Foi demonstrado que o retratamento reduz a frequência de recorrências tumorais ao longo tratamento padrão de 6 semanas com BCG sozinho. Os tumores recorreram em 11% dos indivíduos que receberam 2 ciclos de BCG vs. 29% dos indivíduos tratados com tratamento inicial de 6 semanas com BCG (p=0,03). Além disso, os indivíduos que receberam novo tratamento com BCG tiveram taxas de RC mais elevadas após 6 meses e intervalos livres de doença mais longos. A hipótese é que a primeira exposição ao BCG estimula o sistema imunológico a aumentar os efeitos antitumorais da terapia subsequente. O mesmo princípio pode ser aplicado ao retratamento do nadofaragene firadenovec. É provável que a primeira instilação de nadofaragene firadenovec ative uma resposta imune inicial que aumenta os efeitos antiinflamatórios e antitumorais da segunda administração. Como resultado, os indivíduos sem RC após 3 meses podem beneficiar do retratamento, com a primeira dose a actuar como estimulador que aumenta os efeitos antitumorais da segunda dose.