Фаза 4, многоцентровое открытое исследование для оценки эффективности повторного лечения надофагеном фираденовеком у субъектов с CIS ± высокой степенью Ta/T1 и отсутствием полного ответа на первую дозу надофагена фираденовека (ABLE-42)

Внутрипузырный надофараген фираденовек был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в декабре 2022 года для лечения НМИРМЖ высокого риска, не реагирующего на БЦЖ, с CIS с папиллярными опухолями или без них под торговым названием АДСТИЛАДРИН (далее надофараген фираденовец). Он был одобрен только в США. Надофараген фираденовек разрабатывается в качестве векторной генной терапии для лечения НМИРМС с целью усиления долговременного терапевтического ответа за счет амплификации интерферона альфа-2b (IFN-α2b). Это нереплицирующийся рекомбинантный вектор аденовируса серотипа 5, содержащий трансген, кодирующий ген человеческого IFN-α2b. Кроме того, одноразовый флакон АДСТИЛАДРИНА содержит наполнитель [N-(3-холамидопропил)-N-(3-лактобионамидопропил)]-холамид (называемый Syn3NODA), который усиливает перенос генов через уротелий.

Надофараген фираденовек — это эффективный и хорошо переносимый внутрипузырный препарат для сохранения мочевого пузыря, который исследовался в клинических исследованиях с 1 по 3 фазу в рамках программы клинических исследований. Эти исследования установили безопасность и клиническую эффективность надофагена фираденовека при лечении CIS и болезни Ta/T1 высокой степени тяжести у субъектов, не реагирующих на лечение БЦЖ, что измерялось полным ответом (CR) для CIS и отсутствием рецидивов высокой степени. выживаемость для Ta/T1 высокой степени злокачественности.

В этом исследовании фазы 4 (000439) субъектам с НМИРМБ CIS (± высокий уровень Та/Т1), которые не ответили на первую дозу надофагена фираденовека (коммерческий АДСТИЛАДРИН, полученный до начала исследования), при вступлении в исследование будет предложено повторное лечение. Повторное лечение оправдано через 3 мес после первой дозы надофагена фираденовека, поскольку 3-месячная схема наблюдения является стандартом лечения при НМИРМЖ высокого риска. Повторное лечение на 3-м месяце используется в исследовании по изучению внутрипузырной инстилляции суперагониста IL-15 (ногапендекин альфа-инбакицепт [NAI], также известный как N 803) и приводит к полному выздоровлению у 46% (11 из 24) субъектов через месяц. 6. Более того, повторное лечение является широко распространенной концепцией в иммуноонкологии и в прошлом использовалось при лечении IFN-α рака почки. В настоящее время он также используется в продолжающемся исследовании фазы 3, изучающем эффективность онколитического вируса (CG0070) при невосприимчивом к БЦЖ НМИРМЖ. В этом исследовании около трети субъектов, которые не ответили на первое лечение CG0070, достигли полного выздоровления после повторного лечения через 3 месяца. Таким образом, также ожидается, что повторное лечение надофагеном фираденовеком покажет сопоставимую частоту ответа.

Исследования показывают, что при лечении НМИРМБ БЦЖ 40–60% из тех, кто не ответил на первоначальное лечение через 3 месяца, ответили на второй цикл через 6 месяцев через 3 месяца. Было показано, что повторное лечение снижает частоту рецидивов опухоли в течение 3 месяцев. стандартное 6-недельное лечение БЦЖ. Опухоли рецидивировали у 11% субъектов, получавших 2 курса БЦЖ, по сравнению с 29% субъектов, проходивших первоначальную 6-недельную терапию БЦЖ (p=0,03). Кроме того, у тех субъектов, которые получали повторную терапию БЦЖ, наблюдались более высокие показатели полного выздоровления через 6 месяцев и более длительные периоды без заболеваний. Гипотеза состоит в том, что первое воздействие БЦЖ стимулирует иммунную систему усилить противоопухолевые эффекты последующей терапии. Тот же принцип может применяться и к повторному лечению надофагеном и фираденовеком. Первая инстилляция надофагена фираденовека, вероятно, активирует первоначальный иммунный ответ, который усиливает противовоспалительный и противоопухолевый эффект второго введения. В результате субъекты, у которых через 3 месяца не было полного выздоровления, могут получить пользу от повторного лечения, при этом первая доза действует как стимулятор, который усиливает противоопухолевый эффект второй дозы.