用鼻内胰岛素研究阿尔茨海默病的脑胰岛素抵抗：多模式神经影像研究 (Memori³)
通过鼻内胰岛素给药研究阿尔茨海默病的脑胰岛素抵抗：多模式神经影像学研究
研究概览
详细说明
目前的药物干预主要针对症状。 最近，针对β-淀粉样蛋白聚集的疾病缓解疗法已被开发出来。 使用这些药物（Lacetemab 和 Donanemab）对早期症状性 AD 患者进行的随机对照试验显示，在减缓认知能力下降和减少淀粉样蛋白生物标志物方面具有适度的影响，并伴有显着的不良反应。 然而，迄今为止，尚无任何药物干预被证明可以逆转与 AD 相关的认知功能丧失，也无法阻止 AD 病理的发展。 患 AD 的风险受到遗传因素和后天因素的影响，其中包括 APOE 基因型和胰岛素抵抗。 更好地了解胰岛素抵抗与 AD 之间的关联无论从病理生理学角度还是促进新的治疗和预防策略的开发都具有重要意义。 观察性研究明确证明了 AD 和 2 型糖尿病 (T2DM) 之间的双向联系。 此外，最近的研究表明，没有T2DM的AD患者大脑水平的胰岛素信号受损，这导致该领域将AD定义为“3型糖尿病”。 胰岛素是一种通常由胰腺合成的激素，用于调节血糖水平及其在我们身体细胞（包括大脑）中的利用。 迄今为止，使用鼻内胰岛素 (INI) 给药来研究大脑胰岛素信号传导的研究表明，fMRI BOLD 信号存在显着变化，并且健康受试者的认知能力得到改善。 在 AD 患者中，长期服用 INI 数月表明，通过使用 18-氟脱氧葡萄糖 (FDG) 的正电子发射断层扫描 (PET) 测量，它显着减缓了进行性脑代谢改变，并降低了 tau 蛋白在脑中淀粉样蛋白沉积水平中的比例。 -脊髓液（tau-P181 至 CSF Aβ42）。 总而言之，这些发现提出了胰岛素正在改变 AD 相关过程的可能性。然而，急性 INI 给药对健康和 AD 受试者脑功能和认知的影响尚未完全确定。 急性 INI 可以帮助识别单剂量后发生的病理生理过程，主要是胰岛素信号传导，而不是由于任何长期暴露事件（受体的基因表达或调节）。
PET-FDG 是一种神经成像技术，可以量化人脑代谢。 磁共振成像 (MRI) 利用磁场捕获有关人脑的高精度结构信息。 功能性 MRI (fMRI) 通过捕获任务和静息状态下大脑灌注调节的信息，扩展了传统 MRI 的功能。 最后，脑电图 (EEG) 可以直接动态采集皮质电活动，并可以研究功能性大脑连接。
该研究项目将使用同步多模态神经成像（FDG-PET、fMRI、EEG），旨在通过探索急性 INI 给药对个体神经代谢和神经血管耦合以及皮层电活动的影响，进一步研究体内脑胰岛素信号传导认知功能正常的人和受 MCI/AD 影响的人。
研究类型
阶段
- 不适用
联系人和位置
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
对于年轻学科组（第1组）：
- 年龄21-45岁的男性和女性。
- 妇女采取有效避孕措施。
- 对于女性来说，研究方案应在月经周期的卵泡期进行，因为……
- 受试者必须精通法语的口语、阅读和理解，才能接受神经心理学测试组的评估。
对于 MCI/AD 组（第 2 组）：
- 年龄在40-85岁之间的男性和女性。
- 患者被纳入伊拉斯姆医院的神经退行性研究登记册。
- 患者有能力提供知情同意。
- 患者必须精通法语的口语、阅读和理解，以便接受神经心理学测试组的评估。
- 根据 NIA 和阿尔茨海默病协会指南的核心临床标准，被诊断患有遗忘性 MCI 或可能的轻度 AD。
- 如果患者有处方药乙酰胆碱酯酶抑制剂（例如 多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和/或美金刚剂量必须至少在 1 个月内保持稳定。
对于第 2 组 - 匹配对照（第 3 组）：
- 年龄在40-85岁之间的男性和女性。
- 能够提供知情同意的参与者
- 受试者精通法语的口语、阅读和理解，以便通过神经心理学测试组进行评估。
排除标准：
与三模态神经影像数据采集相关的排除标准：
- 浓密或紧绷的发辫或头皮病变，妨碍脑电图帽的充分定位。
- 怀孕和/或哺乳。
- 幽闭恐惧症。
- 金属成分（例如 起搏器）与 MRI 采集不兼容。
- 体重超过120公斤的参与者的辐射防护问题。
与人口统计数据相关的排除标准：
- 过去 6 个月内需要住院或手术的任何急性医疗状况。
- 受试者在本研究后1个月内参加了一项临床试验调查。
- 当前或过去的精神疾病（根据迷你国际神经精神病学访谈 [MINI]）
- 对于健康参与者（第 1 组和第 3 组），其一级亲属在 65 岁之前患有痴呆症（阿尔茨海默病、路易体病、帕金森病）
- 第 2 组和第 3 组为痴呆症（简易精神状态检查 [MMSE] 分数 ≤ 20）。
- CDR 评分≥2，将由研究者在纳入第 2 组和第 3 组之前进行评估。
- 目前滥用娱乐性药物或酒精。
- 严重的全身性疾病会干扰试验的进行。
- 根据神经系统原因选择痴呆，Hachinski 缺血评分 > 4 (55)。
与使用 INI 作为 IMP 相关的排除标准：
- 正在接受皮质类固醇治疗（非局部治疗）
- 正在服用含有乙炔雌二醇的避孕药。
- 对象对 IMP 过敏。
- 有出血性疾病史。
- 使用抗凝剂华法林（Coumadin）或达比加群（Pradaxa）
- 接受激素治疗（例如绝经后、肿瘤治疗……）
- 使用胰岛素治疗的 1 型糖尿病或 2 型糖尿病。
- 有严重低血糖史。
- 参与者正在接受任何慢性鼻内治疗。
容易推迟研究纳入的标准：
- 鼻子堵塞或流鼻涕。
- 当前耳鼻喉 (ENT) 感染。
- 最近 24 小时内发烧。
- 过去 24 小时内摄入的咖啡因。
- 研究访视前禁食时间少于 12 小时。
- 根据匹兹堡调查评估，学习前一天晚上睡眠不足
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：随机化
- 介入模型：交叉作业
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：鼻内胰岛素然后安慰剂
第一天，参与者将接受鼻内胰岛素（100IU胰岛素/ml）2次喷雾，每个鼻孔0.8ml，达到1.6ml（总剂量=160UI） 第二天参与者将接受鼻内安慰剂，即盐水溶液（Nacl 0.9%）。每个鼻孔喷 2 次，代表 0.8 毫升，达到 1.6 毫升 |
将安装一条静脉线，并在头皮和电极之间安装一个兼容 MRI 的脑电图帽（32 个头皮电极），并使用导电凝胶。 参与者将接受 2 次鼻内喷雾。 然后参与者将被安装在 PET/MRI 摄像机中。 INI 给药后 30 分钟，将开始连续输注 FDG，并进行动态 PET 采集，同时记录 EEG 和 fMRI 序列。 参与者将被要求在 55 分钟内休息、睁开眼睛并保持清醒。 在神经影像数据采集结束时，参与者将脱离脑电图帽并接受神经心理学评估。神经心理学评估的最后部分将在一周后通过电话进行。 每个扫描日的总学习时间约为3小时。
其他名称：
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有源比较器：安慰剂然后鼻内胰岛素
第一天，参与者将接受鼻内安慰剂，即盐水溶液（Nacl 0.9%）。每个鼻孔喷 2 次，代表 0.8 毫升，达到 1.6 毫升 第二天，参与者将接受鼻内胰岛素（100IU胰岛素/ml）2次喷雾，每个鼻孔0.8ml，达到1.6ml（总剂量=160UI） |
将安装一条静脉线，并在头皮和电极之间安装一个兼容 MRI 的脑电图帽（32 个头皮电极），并使用导电凝胶。 参与者将接受 2 次鼻内喷雾。 然后参与者将被安装在 PET/MRI 摄像机中。 INI 给药后 30 分钟，将开始连续输注 FDG，并进行动态 PET 采集，同时记录 EEG 和 fMRI 序列。 参与者将被要求在 55 分钟内休息、睁开眼睛并保持清醒。 在神经影像数据采集结束时，参与者将脱离脑电图帽并接受神经心理学评估。神经心理学评估的最后部分将在一周后通过电话进行。 每个扫描日的总学习时间约为3小时。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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INI给药对3组FMRI数据的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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对于大脑 fRMI 数据：BOLD 信号变化（相对于基线的百分比变化的任意单位）。
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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INI给药对3组PET-FDG区域标准化数据的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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对于脑 PET-FDG：区域 SUV 值（标准化摄取比）。SUV 是通过数学计算得出的特定感兴趣区域的某个时间点的组织放射性浓度与每公斤患者体重注射的放射性剂量的比率
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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INI给药对3组PET-FDG总体数据的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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对于大脑 PET-FDG：统计参数映射分析 (SPM)，用于体素组比较和多重相关性（t 得分）
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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INI 给药对 3 组脑电图连接数据的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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连接性变化（SmallWorldness 指数 σ ，一种确定规范网络等价性的定量方法）
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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INI给药对3组脑电图频段数据的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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功率频谱分析（脑电图信号的功率（μV²/Hz）相对于频带（以 Hz 为单位绘制））
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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性别对鼻内胰岛素给药反应的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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主要终点的协同分析：该变量将作为协变量纳入群体和人群分析（男性或女性）
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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APOE（载脂蛋白 E）遗传状态对鼻内胰岛素给药反应的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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主要终点的协同分析：该变量将作为协变量纳入群体和群体分析（携带者、纯合子、非携带者）
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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胰岛素抵抗评分（胰岛素抵抗稳态模型评估量表（HOMA-IR））对鼻内胰岛素给药反应的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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主要终点的协同分析：该变量将作为协变量包含在组和人群分析中。 HOMA-IR 范围越高表明胰岛素抵抗越高。 该量表是一个比率：空腹血糖 (mmol/L) * 空腹胰岛素血症 (mui/mL)/22.5。 对于非耐药受试者，截止值定义为 <1.0。 >1.9 表示胰岛素抵抗，>2.9 表示高胰岛素抵抗。 |
每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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鼻内胰岛素给药对认知和情景记忆的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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神经心理学数据：“Free Recall 和 Recall with Clue-16”的法语电池（RL-RI-16） 受试者获得从 0 到 144 的总体分数；分数越高意味着记忆功能保存得越好。
然后将这些分数调整为现有数据，并在统计 z 分数中计算受试者的偏差。
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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鼻内胰岛素给药对注意力/视觉扫描的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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神经心理学数据：注意力测试将通过注意力测试电池的测试进行评估，以法语进行验证，评估受试者的注意力。 使用视觉扫描 5 x 5 刺激的矩阵式排列，目的是检测该排列是否包含关键刺激。 一个反应键用于回答“存在”，另一个反应键用于回答“不存在”。 与根据年龄调整的数据库相比，计算行和列的 T 分数。 |
每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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鼻内胰岛素给药对注意力/心理灵活性的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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神经心理学数据：该测试是一项“设置转换”任务。 屏幕中央的右侧和左侧同时呈现一个字母和一个数字。 对象有两个反应键，一个在左侧，一个在右侧。 任务是按下目标刺激出现一侧对应的反应键。 T 分数根据反应时间计算得出，并与根据年龄调整的数据库进行比较。 |
每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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鼻内胰岛素给药对注意力/抑制的影响。
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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神经心理学数据：注意力测试将通过注意力测试电池的测试进行评估，该测试已用法语验证，评估受试者的注意力。 反应时间和错误记录在简单的通过/不通过测试中，具有两个刺激“+”和“x”，其中只有一个（“x”）是关键的 T 分数根据反应时间计算得出，并与根据年龄调整的数据库进行比较。 |
每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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INI 管理对空间内存的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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空间记忆测试将通过 RUCHE-M 测试（Ruche 改良测试）进行评估。 学习阶段每准确再现一个方格得1分； 5次召回同样计分（共50分）。 对于识别测试评分，如果参与者找到正确的网格，则得分为 10/10。每失败一次扣 1 分。 较低的分数归因于视觉记忆的较低表现。 |
每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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INI 管理对全局内存性能的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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分数范围从 0 到理论上无穷大，定义为受试者可以记住串行信息的量。
分数越高意味着顺序记忆学习的表现越高。
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每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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INI 管理对流畅性的影响
大体时间：每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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分数从0到理论上120；主题可以呈现以相同字母开头的名称的数量。 表现直接体现在分数上；分数越高，表现越好。 |
每组采集结束（每组 30 名受试者，估计在第一次受试者采集后 12 周）
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Gil Leurquin-Sterk, MD,PhD、Nuclear Medicine department of H.U.B. site Erasme.
- 学习椅：Xavier De Tiège, MD,PhD、Laboratoire de Neuroanatomie et Neuroimagerie translationnelles Université Libre de Bruxelles
出版物和有用的链接
一般刊物
- Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, Liu E, Molinuevo JL, Montine T, Phelps C, Rankin KP, Rowe CC, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling R; Contributors. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018.
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研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- SRB2023-183
- 2023-508203-20-00 (克蒂斯)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 国际碳纤维联合会
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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